周一早交班EBV相关淋巴

刘云涛 http://pf.39.net/bdfzj/131210/4305593.html
病情播报

12岁男孩，广东人，以“发现颈部包块1年9月余，加重伴发热33天”入院。患儿自入院前1年9月余先后出现右侧及左侧颈部包块，右侧为著。间断予中药口服，曾予丙种球蛋白及抗病毒治疗，颈部包块可增大或自行缩小，局部间断有触痛、发红发热等，病情与治疗无明显相关性。入院前2月，患儿右侧颈部包块被蚊虫叮咬后红肿增大、破溃样改变，医院切除坏死淋巴结后伤口迁延不愈，术后第2周出现反复发热，CRP升高，抗感染治疗效果欠佳。病程中查血（血浆）EBV-DNA10*4-10*5Copies/ml，影像学检查示双侧颈部及双侧咽后区多发淋巴结肿大，鼻咽软组织增厚，双侧腭扁桃体肿大；医院行肿物活检及会诊，考虑为EBV阳性的T淋巴组织细胞增殖性疾病（I-II级，1年7月前）。入院查体：右侧颈部可见一大小约4.5*8cm的红色鱼肉腐烂状伤口，隆起于皮肤，伤口表面可见黄色脓性分泌物，中央可见凹陷坏死区，伤口周围部分皮肤呈暗红色，质地较硬。左侧颈部及颌下可触及数枚肿大淋巴结，质硬，活动度差，边界清晰，有明显触痛。双侧腋窝、锁骨上及腹股沟可触及数枚黄豆-花生大小淋巴结，质地硬，活动欠佳。右侧扁桃体Ⅱ°肿大，左侧扁桃体Ⅲ°肿大，咽后壁可见黄色分泌物。颈部核磁（图1）：颈部巨大多发结节融合肿块。入院后再次行颈部活检，提示EBV阳性的B淋巴细胞增殖性疾病（III级），病理组织形态及免疫组化结果符合大B细胞淋巴瘤。

图1颈部核磁平扫显示颈部巨大多发结节融合肿块

时间：年7月13日

主讲人：刘晓雅住院医师

参加人员：感染内科全体医护

EBV相关淋巴组织增殖性疾病

一、EBV感染概述

EB病毒(EBV)属于人疱疹病毒γ亚科，在人群中感染非常普遍，90％以上的成人血清EBV抗体阳性。EBV主要通过唾液传播，也可经输血途径传播。原发性EBV感染是指初次感染EBV，大多数表现为自限性感染过程。原发性EBV感染后，病毒在记忆性B淋巴细胞中建立潜伏感染，终生携带病毒。在少数情况下，EBV可感染T淋巴细胞或NK细胞，导致持续活动性感染，引起EBV相关的淋巴组织增殖性疾病（LPD）。

二、EBV感染的B细胞及潜伏基因的表达

绝大多数原发EBV感染的B细胞在机体的NK细胞和CD8阳性杀伤毒细胞的攻击下被清除，少量最终潜伏。在少数情况下，个体由于NK/T细胞不能清除EBV感染的B细胞，从而导致慢性活动性感染，同时在慢性活动性感染的患者体内检测到EBV感染的NK/T细胞。对于T/NK细胞的感染机制，目前尚不明确。在裂解周期中，EBV感染细胞并表达大部分病毒蛋白后被宿主的免疫反应所控制。而在潜伏感染过程中，只有少数基因表达：6种EBV核抗原(EBNA-1、2、3A、3B、3C和LP)、3种潜伏膜蛋白(LMP-1、2A和2B)和非编码RNA(EBV-编码小RNA(EBER)-1和2)（图2）。根据潜伏基因在受染细胞中表达的不同，EBV分为0型、I型、Ⅱ型和Ⅲ型4种潜伏感染模式（见表1）。在健康的EBV既往感染个体，EBV在记忆性Ｂ细胞潜伏，只表达EBERs，称为EBV潜伏感染0型，这些个体称为健康携带者。在EBV感染的相关疾病中，I型仅有EBNA-1的表达，通常与EBV阳性的伯基特淋巴瘤(BL)有关；Ⅱ型表达EBNA-1和LMPs，与EB阳性霍奇金淋巴瘤(HL)、外周NK／T细胞淋巴瘤及老年弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)相关；Ⅲ型表达全部EBNA和LMP，与EBV阳性移植后淋巴增殖性疾病和HIV相关淋巴增殖性疾病相关。图2EBV感染人体后的抗原和膜蛋白表达模式图表1EBV感染类型与EBV相关疾病

三、EBV相关LPD的分级

根据这组疾病的发展进程及组织学特点，通常可分为I级、II级和III级三个级别。第I级为增生性疾病（组织学表现为多形性LPD、无克隆性EBV+细胞），第II级为交界性疾病（多形性LPD伴克隆性EBV+细胞），第III级为肿瘤性疾病（单形性LPD伴克隆性EBV+细胞）。克隆性分析显示疾病呈多克隆、寡克隆至单克隆的不同发展阶段。EB病毒相关T/NK淋巴增殖性疾病的各个类型有独自的临床病理学特征，可以不同阶段起始发病，也可以逐渐进展。镜下病理特点见图3。图3：本病例的淋巴结组织病理特点（LPD分级由I-II级转变至III级）

四、EBV相关LPD的疾病类型

EBV感染可导致各种淋巴细胞增殖性疾病，包括非肿瘤性增殖性疾病和肿瘤性疾病，前者包括传染性单核细胞增多症(IM)、慢性活动性EBV感染(CAEBV，如持续性肝功能损害、多发性淋巴结病、肝脾大、噬血细胞综合征、视网膜炎、间质性肺炎、牛痘样水疱病及蚊虫叮咬过敏等)、EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(EBV-HLH)等；后者包括儿童EB病毒阳性T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、EBV阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病、血管免疫母细胞淋巴瘤及移植后淋巴增殖性疾病等。值得注意的是随着对疾病的深入认识，疾病的分类也产生着变化，年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类将原来的系统性EB病毒阳性T细胞淋巴组织增殖性疾病（EBV+T-LPD）命名为“儿童EB病毒阳性T细胞淋巴瘤”，归为成熟T细胞肿瘤。

五、EBV相关的B细胞淋巴恶性肿瘤

EBV感染相关的淋巴恶性肿瘤还包括：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、淋巴瘤样肉芽肿病（LyG）、浆母细胞淋巴瘤（PBL）、多发性骨髓瘤（MUM1）、原发性渗出性淋巴瘤（PEL）、伴有慢性炎症（CI）或传染性单核细胞增多症（IM）的DLBCL，鉴别要点见表2。表2有助于鉴别的形态学、免疫表型和基因特点

六、EBV相关T/NK的LPD类型

EBV相关T/NK淋巴增殖性疾病是基于组织形态而进行分类的一类广泛性谱系性疾病。年修订的WHO分类将EB病毒相关T/NK淋巴增殖性疾病划分为：儿童系统性EB病毒阳性T细胞淋巴瘤、慢性活动性EB病毒感染（皮肤和系统型）、侵袭性NK细胞白血病、结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型和暂定的原发结内EB病毒阳性的T/NK细胞淋巴瘤（表3）。病谱的一端为反应性增殖性疾病，另一端为恶性侵袭性疾病。关于EBV-T/NK-LPD仍存在较多疑问，如尚不清楚EBV如何感染T细胞和NK细胞，以及它们如何增殖。感染EBV的T/NK细胞为什么不被宿主免疫反应清除，它们是否是免疫缺陷或恶性疾病等。此外，目前无法解释为什么EBV-T/NK-LPDs的发病率在各个地理区域不均匀，也无法解释是否存在遗传因素。表3年WHO淋巴瘤分类关于EBV相关T细胞和NK细胞增殖七、治疗

目前临床上针对EBV相关淋巴瘤的治疗，主要还是针对原发病的免疫化疗联合或不联合放疗的综合治疗。其中针对NK/T细胞淋巴瘤，以培门冬酶/门冬酰胺酶为基础的联合治疗取得了突破性进展，尚无针对EBV编码抗原的靶向治疗选择。针对CAEBV的抗病毒治疗无效。应用糖皮质激素、免疫抑制治疗、细胞毒药物化疗、自体细胞毒性T淋巴细胞(CTL)回输或自体造血干细胞移植暂时有效，但大多数患儿会再次复发、疾病进展。异基因造血干细胞移植是CAEBV的最终的治愈性方法，但也存在较高移植相关并发症风险。

本周新词

lymphoproliferativedisorders淋巴增殖性疾病

lyticphase裂解期

ethnicpredisposition种族易感性

EBVisawell-knownoncogenicvirusandaffectsabout90%ofthepopulationworldwide.OnceEBVinfectsB-lymphocytes,itachieveslatentinfectionasanepisomalformwithlimitedexpressionofafewlatentgenes.EBVlatentproteinsarewellknownforoncogenesis,andEBVisassociatedwithvariouslymphoproliferativedisordersthatrangebroadlyfrombenigndiseasestoaggressivemalignantneoplasms.OncogenicroleandmechanismthatEBVhasvaryindifferentclinicalsetting,lymphomasubtype,ethnicpredispositionandgenomicaberration.OptimaltreatmentisgenerallylackinginmostofEBV+lymphomas;noveltherapeuticapproachesandassociatedrandomizedclinicaltrialsforpreventionandtreatmentareheavilydemanded.Futurestudiesarevaluabletoexplorenoveltherapeuticagents,includingmiRNAtargetedtherapy,EBVvaccine,speci?cEBVsignalingpathwayinhibitorsand