胃恶性淋巴瘤诊治现状

年10月日本胃癌学会修订出版了日本《胃癌治疗指南》第3版，以附本形式发表了首版《胃恶性淋巴瘤诊疗指南》（以下简称指南）［1］。鉴于近年恶性淋巴瘤研究进展迅速，分类精细，诊断准确，治疗主导地位由外科治疗转变为非外科治疗［2］，而且治疗效果明显提高，诊治诸方面均发生了很大变化，不易为非专业医师正确掌握。该指南以胃恶性淋巴瘤为主题，以其诊断、治疗为重点，简明概要地介绍了当今胃恶性淋巴瘤的进展与现状。本文解读该指南主要内容并略加论述，以资裨益于广大临床同道参考应用。

概述

胃恶性淋巴瘤，主要有黏膜相关淋巴样组织（mucosa-

associatedlymphoidtissue，MALT）淋巴瘤，为低度恶性

（indolent）B细胞淋巴瘤和高度恶性（aggressive）弥漫大B细

胞淋巴瘤（duffuselargeB-celllymphoma，DLBCL），还有滤

泡性淋巴瘤，套细胞淋巴瘤等B细胞淋巴瘤，成人白血病淋巴瘤等T细胞淋巴瘤，但MALT淋巴瘤和DLBCL以外者少见。本指南重点论述前两者，均为非霍奇金淋巴瘤。

诊断

胃MALT淋巴瘤：约占胃恶性淋巴瘤的40%。男女比例相等。青年到老年均可发生，发病年龄平均60岁，多有腹痛、消化不良等非特异性表现。胃镜可见多发糜烂、溃疡、黏膜褪色，类似早期胃癌；铺路石样黏膜，黏膜下肿瘤样隆起，皱襞肥厚等多样性、多处表现。发病多以幽门螺旋杆菌（HP）感染滤泡性胃炎为背景，临床经过缓慢，预后良好，5、10年存活率为86%和80%。胃DLBCL：约占胃淋巴瘤的45%~50%，发病中位年龄60岁。多有腹痛、呕吐等狭窄症状及便血等。胃镜呈Borrmann1、2型样溃疡，皱襞肥厚等。发病与HP菌感染无明确关联。其中一部分混合有MALT淋巴瘤成分。纯高度成分恶性淋巴瘤，部分与EB病毒（epstein-barrvirus，EBv）有关。.1病理及基因诊断恶性淋巴瘤主要靠病理组织学确定诊断。HE染色胃低度恶性淋巴瘤可见淋巴样细胞浸润和胃腺破坏；胃高度恶性淋巴瘤为片状过渡型母细胞。此外，可行免疫组化抗体CD3、CD5、CD10、CD19

CD20、CD23、CD79a、cyclinD1、BCL2等检测。用流式细胞

术做细胞表面标志kappa/lambda、CD14、CD20、CD5、CD23、

CD10检查，MALT淋巴瘤特异性（t11；18）（q21；q21）染色体

易位、AP12-MALT1融合基因阳性（胃约占20%）等检查。2.2临床分期诊断应用年卢加诺（Lugano）国际会议修订的消化管恶性淋巴瘤临床分期（表1）。行消化管内镜，颈、胸、全腹CT，PET，腹部超声检查，血常规、生化学、s-IL2R、骨髓穿刺等检测。胃淋巴瘤还应增加胃超声内镜、HP检测。DLBCL的国际预后因子（IPI）：年龄、病期、血清LDH、体能状况（performancestatus，PS）、结外病变数，了解IPI也很重要。

Lugano消化管恶性淋巴瘤临床分期

Ⅰ肿瘤限局于消化管，浆膜浸润（－）单发、多发

Ⅱ从原发灶向腹腔进展淋巴结受侵

Ⅱ1：限局性（胃周和肠周淋巴结）Ⅱ2：远隔性（腹主动脉、下腔静脉周围、盆腔内或肠系膜淋巴结）

ⅡE穿透浆膜侵及周围脏器或组织，将受侵脏器记载为ⅡE

（胰、大肠、腹后壁）等；淋巴结与周围脏器均受侵，则记载Ⅱ1E；穿孔和合并腹膜炎

Ⅳ淋巴结以外的浸润、扩散消化管病变同时有超越膈肌淋巴结浸润

治疗

首先简要回顾近20余年胃恶性淋巴瘤外科与非外科治疗的研究情况。早在年Maor等报告9例Ⅰ、Ⅱ期胃淋巴瘤采用化疗和放疗，仅1例复发。之后，更多报告证明早期胃淋巴瘤不行外科治疗可获得良效。年Avites等前瞻性研究比较52例Ⅰ、Ⅱ期胃淋巴瘤化疗或外科+化疗的结果，两组无复发存活率及全组存活率差异均无统计学意义。相继还有一些同样结果报告。结论是早期胃淋巴瘤行化疗、放疗可取得良效，不必要附加外科治疗。

3.1胃MALT淋巴瘤治疗

3.1.1除菌治疗

3.1.1.1适应证与随诊除菌治疗是Ⅰ、Ⅱ期胃MALT淋

巴瘤的首选标准治疗方法，日本作者报告有效率为70%~

80%，Yoon等报告有效率为80%~95%。除菌治疗

后MALT淋巴瘤消退时间为2~3个月至数年。需定期行内

镜检查。日本规定为6周行胃镜、胸、腹部CT检查判定效

果，以后第1年每3个月、第2年每4个月、第3年每6个月、

第4年后1年复查1次胃镜和CT检查。

3.1.1.2治疗方法HP（+）均首选除菌治疗，HP（－）者尚无共识。可获得缓解病例效果，故多数主张除菌治疗。其标准治疗方案是质子泵阻断剂、阿莫西林、克拉霉素三剂联用1周。具体用药方案：克拉霉素mg，阿莫西林mg，兰索拉唑30mg（我国常用奥美拉唑），2次/d，早晚餐后服，连服7d。

3.1.1.3除菌治疗抵抗病例（1）胃镜见黏膜下肿块型；

（2）深达固有肌层；（3）含有DLBCL成分；（4）区域以外淋巴

结转移阳性（进展期）；（5）HP（－）病例；（6）t（11；18）（q21；q21）染色体易位和融合基因AP12-MALT1（+）;（7）其他染色体易位等。经完全除菌治疗后多数仍残留淋巴瘤细胞。

3.1.1.4除菌治疗抵抗病例的2次治疗现尚无标准治

疗。对限局期病例行放射治疗或手术治疗（同胃癌根治术），对进展期病例选择化疗，Ⅱ期以上的MALT淋巴瘤行由环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松组成的联合化疗（CHOP）方案，B细胞恶性淋巴瘤可加利妥昔（或叫美罗华rituximab）。

3.1.2放疗适于MALT淋巴瘤Ⅰ~Ⅱ1期病例，治疗后淋巴瘤残留或HP（－）者行胃、胃周淋巴结30Gy/20次治疗。除菌治疗后施行放疗的时间尚无共识。胃镜检查有增恶倾向或症状复发则应行放疗。美国《NCCN诊疗指南》规定，除菌3个月后发现淋巴瘤残存且有症状，或6个月后淋巴瘤残存，无论有无症状均应行放疗。

3.1.3化疗和抗体疗法胃MALT淋巴瘤为低度恶性、进展缓慢，且多在Ⅰ、Ⅱ期发现，首选除菌疗法，但低度恶性进展期淋巴瘤通常用化疗难以治愈。对Ⅱ期以上病例则选择全身性MALT淋巴瘤治疗方法，治疗目标是改善症状，延长生存时间。初始治疗有化疗、抗体疗法、抗体联合化疗。

化疗：标准化疗方案尚未确定。现有CHOP方案及环磷酰胺、长春新碱、泼尼松龙（CVP）方案。最近，应用CHOP疗法和CVP+rituximab方案取得良好疗效，故多采用。CHOP方案：环磷酰胺mg/m2、阿霉素50mg/m2、长春新碱1.4mg/m2静脉滴注，仅首日1次；泼尼松龙mg口服，1~5次/d。抗体疗法与抗体联合化疗：抗体指利妥昔单抗，是嵌合鼠/人单克隆抗体，作用于前B细胞和成熟B细胞上的CD20抗原，特异性结合，引发B细胞溶解的免疫反应。常用方案为利妥昔与化疗联合应用（R-CHOP）方案，是治疗DLBCL的金标准方案，完全缓解率（CR）达77%~86%，3年存活率为67%~93%，5年存活率达47%~79%。适应证：MALT淋巴瘤化疗和抗体疗法治疗的主要对象是进展期（Ⅲ、Ⅳ期）病例，限局期MALT淋巴瘤除菌治疗失败、不适应放疗或复发病例，不适应手术或不欲手术者。另外还有氟达拉滨（fludarabine）+rituximab方案。对治疗抵抗和多次复发性进展期MALT淋巴瘤，采用大剂量化疗，自家造血干细胞移植。同种造血干细胞移植正在研究试用，疗效未确，宜慎重选择。

3.1.4外科治疗胃MALT淋巴瘤曾采用外科治疗。因为病灶多发、范围广，多行全胃切除术，并按胃癌治疗标准行淋巴结清除术。淋巴结转移率并非很低，有时包含No.10淋巴结的N2转移（+）。病理检查无DLBCL成分者，治疗效果极佳。近年，首选HP除菌治疗。应注意病灶内混杂存在DLBCL成分，原来为HP（－）者，除菌治疗不适应者应行非除菌治疗。采用放疗和化疗可能有效。只有不适应放疗和化疗者才考虑手术治疗。MALT淋巴瘤引起严重出血和穿孔的可能性甚。有一种例外情况，即合并胃癌者如不必行全胃切除，则行适当范围的胃切除，再加非外科治疗。应选择施行全胃切除。

3.2胃DLBCL治疗

3.2.1化疗、放疗初始病例进展期（Ⅱ期以上）：不宜行单一的局部疗法。成人行R-CHOP疗法6~8个周期为标准治疗。国际预后指标（IPI）不良因素（＞61岁、Ⅲ期以上、pS2分以上、血清乳酸脱氢酶（LDH）升高、结外病变多于2枚），其中3项以上（+）者预后不良。当前临床试用方案有自家造血干细胞移植联合大剂量化疗（HD-SCT）和新药试用。初始病例限局期（Ⅱ期以下）：Binn等报告手术+化疗3~4个周期与仅化疗组比较差异无统计学意义。德国和日本学者报告手术与化、放疗联合治疗的存活率差异无统计学意义。现在的手术适应证仅为穿孔和大出血。研究结果表明限局型DLBCL的标准治疗方案：R-CHOP疗法3个周期后+放疗40Gy。但长期随访发现晚期复发有增加倾。目前，对CHOP疗法8个周期或4个周期后是否加放疗，其评价尚不完全明确。NCCN指南推荐对直径10cm以上的巨大肿瘤，R-CHOP治疗6~8个周期后+放疗。

总之，DLBCL初始病例标准治疗方案：限局期为R-CHOP疗法3周期+放疗40Gy。进展期为R-CHOP疗法8周期，每3周为1周期。复发病例治疗：除高龄者外采用更强的化疗，推荐自家造血干细胞移植联合大剂量化疗方案。更强化的化疗方案有：依托泊苷、甲基泼尼松龙、阿糖胞苷、顺铂（ESHAP）；地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺、卡铂（DeVIC）；依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素（EPOCH）。

3.2.2外科治疗Ⅰ~Ⅱ1期DLBCL行胃切除D2术后，5年存活率可达90%［6］，5年后可见复发。外科治疗后复发特征是远隔淋巴组织复发。DLBCL一般行放疗和化疗联合治疗，手术是局部疗法。如不适合放疗而行手术必需追加化疗。反之，不化疗按胃癌标准行根治术仍可获得治愈。手术适应证：限定于非外科治疗过程中引起的大出血

和穿孔等并发症病例及少数属于抢救性的外科治疗。发生并发症的病例往往骨髓抑制严重，紧急施行为高危手术。考虑到今后继续治疗，尽可能切除胃残留病灶，不必行系统淋巴结清扫，行必要范围的胃切除即可。此外，对不适于化、放疗者，亦可行胃癌标准根治术，按肿瘤部位及大小多行全胃切除术。