弥漫大B细胞淋巴瘤（DiffuselargeB-celllymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma）中最常见的一种。现代的治疗能够治愈60%的DLBCL患者，这说明40%的患者并不能从现今的治疗中最大获益，如何鉴别出这部分患者，并给予更有效特异的治疗，一直是研究淋巴瘤的医生/医学研究者的目标。
近20年来，广泛应用于DLBCL预后预测的就是IPI指标（InternationalPrognosticIndex），将患者的预后划分为好、中等、不佳三类，但是IPI在临床应用中的问题是医生并不能根据IPI的分类指导临床治疗。所以科学家们用基因表达谱（GeneExpressionProfiling,GEP）来进一步研究DLBCL，发现显微镜下组织学看上去一致的淋巴瘤，实则有着较大的基因表达差异。于是根据细胞起源的不同（celloforigin,COO），DLBCL分为（1）生发中心B细胞（germinalcentreB-cell,GCB）和（2）激活B-细胞（activatedB-cell,ABC）两大类，此外还有一小类不能很明确的归类进入GCB或者是ABC。
ABC亚型的患者在现代的治疗方法下，预后更差一些。值得注意的是，ABC-DLBCL患者基因表达最突出的特点是NF-κB信号通路被激活，针对这条通路的免疫抑制药物也优先考虑用于这部分患者、加快这部分药物的研究，因为预后不好的ABC-DLBCL患者的治疗需求更强烈。由于GEP方法研究淋巴瘤患者的基因表达时依据的是核糖核酸水平（并非IHC检测的蛋白表达），医院中更广泛的检测方法是免疫组化方法（IHC），那么能否用几个IHC的标记替代GEP来检测分型，怎么从一大批标记中选择代表性蛋白，决定着世界范围内能否广泛使用这种分类法，进而推动DLBCL的治疗。
很多研究组都研发了自己的IHC分类方法，但是遗憾的是，GEP和IHC的一致性很少高于80%。尽管如此，由于IHC的简便经济性，这种基于IHC的方法还是广泛应用于临床了（见下图）。以IHC替代COO-GEP检测的临床实验也通常会受到来自其他研究者的质疑。
图1A-I不同的IHC检测途径替代GEP-COO
既然IHC检测的蛋白表达很难替代GEP研究的基因水平检测，那么我们怎么样改进才能让GEP-COO更容易应用于临床呢。近期有研究者发现，可以将GEP检测方法应用与更普遍的福尔马林固定-石蜡包埋（formalin-fixedparaffin-embedded，FFPET）的组织中，医院保存淋巴瘤组织的通用方法，研究者还精简了检测的基因数目——仅需15个基因即可，可以使用更少的组织，这个方法叫做Lymph2Cx，最初关于此的文章发表于年的Blood期刊。
Scott等人发表于JCO年8月刊的这篇文章，则将上面提到的Lymph2Cx检测方法更推进一步，让我们来看一下这个研究。研究共纳入个首诊的DLBCL患者，患者都使用了当今治疗DLBCL的标准的R-CHOP化疗方案。医院最常见的FFPET（福尔马林固定-石蜡包埋）组织作为Lymph2Cx的检测材料，作者证明，这种检测方法能够在49个重复检测样本中达到96%的一致性，在83个FFPET样本中达到%COO一致性，并且没有“严重”的错误划分。根据LymphCx检测，有32%的患者属于ABC亚型，而GCB亚型的患者则占到了56%，不能明确亚型的患者占到了11%（和GEP类似）。和之前的结果一样，GCB、ABC亚型的预后有着较大的差别：5年疾病无进展生存率（PFS）在GCB患者中为73%，在未归类患者中为54%，但是在ABC亚型患者中则仅有48%。这种预后的差别是独立于经典的IPI分类方法的。除此之外，作者还在这篇文章中研究了IHC方法检测MYC和BCL2蛋白表达与患者预后的相关性（小编插话：MYC和BCL2基因异位引起的MYC和BCL2基因的高表达就是所谓的double-hitlymphoma相关，这部分病人仅占DLBCL的5%但是却占了25%的复发人群，预后非常差，绝大部分double-hit的患者都是GCB亚型的），研究发现表达MYC和BLC2蛋白的患者5年的PFS仅有48%。
图2基于Lymph2Cx检测分类的不同亚型的DLBCL患者的R-CHOP治疗后生存期曲线
寻找到临床中能够方便使用、基于COO的DLBCL分类方法在淋巴瘤的领域中是很重要的课题。在Lymph2Cx类似的一批试图替代GEP的检测方法中，Lymph2Cx是唯一的经历过多中心、较大患者群体检验的方法。虽然这个方法的发展很重要，我们仍不能“只见树木不见森林”，不能过于执着、依赖这些检测分类模型。
原因很简单：首先，没有一个预测、诊断模型是完美的。比如，这些所有的模型都没有%准确的把那些R-CHOP方案能够完全治愈的患者挑出来。在这篇研究中，预后较佳的GCB患者的5年PFS也只有73%，这意味着27%的患者经历了或许是比必要的细胞毒性药物治疗。而与此相对，预后较差的ABC亚型中，又有54%的患者仍然能够从治疗中获益；其次，COO模型仅适用于非霍奇金淋巴瘤中的DLBCL亚型，这部分患者占非霍奇金淋巴瘤的30%；再有，尽管COO分类模型发现NF-kB是ABC亚型的特征，但是针对这一信号通路的药物的反应率却很少超过40%，这意味着除了NF-kB，淋巴瘤细胞还依赖其他的机制使其存活；最后，最近也有一些研究发现有些可能是治疗靶向的突变基因并不能特定的归于某个COO亚型中，这说明COO的标准也并非是完美无缺的。比如，CREBBP基因和EP基因突变（都是组蛋白乙酰转移酶基因）在ABC、GCB的DLBCL中都出现，甚至也在滤泡淋巴瘤、某些实体瘤中出现，有这个突变的患者——无论是那种类型的肿瘤，或许都可以被纳入相关药物的临床研究，而不用去过分考虑COO。
总结一下，虽然针对弥漫大B细胞起源细胞的COO亚型分类目前有很好的前景，但是这个分类仍有它的不足之处，而基于此的基因检测Lymph2Cx虽然准确性和预测性都比较高、且是目前唯一的经历多中心大样本的替代检验，我们仍不能“只见树木不见森林”。而IHC检测，由于其于GEP的金标准的差异性较大，目前并不能真正指导临床。
来源：“肿瘤资讯”惊呆了中山女子接到来自中元节的问候惊呆了中山女子接到来自中元节的问候
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