超级访问从一例病例探讨原发纵膈大B细胞

患者基本情况

患者XX，女，24岁，既往体健，年11月，突然干咳、憋喘、声音嘶哑。

医院检查　CT纵膈占位：11×10cm；；血常规：Hbg/l，WBC8.72×/l，Plt×/l；生化：LDHU/L，ALB35.7g/l；穿刺病理：小细胞恶性肿瘤，结合免疫组化考虑弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）；免疫组化示：CD20弥漫（+），CD79a弥漫（+），CD3少量散在（+），CD99（-/+），CD1a（-），TdT（-），CD43（-）,CKpan(-),EMA（-），KI-67：40%左右（+）；骨髓形态、流式、活检、染色体：未见异常。

医院检查

PET-CT：前纵膈及左侧纵膈不规则软组织肿物（大小11.8×10.9cm），PET显示异常放射浓聚（SUV值16.8），符合恶性淋巴瘤，邻近血管及心脏不除外受累。声门区结构欠对称，PET显示右侧声带见明显放射浓聚（SUV值8.9），考虑为声带麻痹。

主持人：李　倩医院血液科

嘉　宾：王亚非医院血液科

嘉　宾：翟琼丽医院病理科

初始治疗：

该患者综合诊断是原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMLBCL），aa-IPI积分2分。初始治疗选择是2轮R-HyperCVAD/R-MA方案的强化疗，复查PET-CT，纵隔肿物为5.7*8.6cm，SUV值7.6。

初始治疗后，疗效评价，未达到部分缓解，后续又追加了2个疗程R-DAEPOCH方案的化疗，再次进行了PET-CT检查，肿物缩小为5.2*6.0cm，肿物体积和SUV值均下降超过一半，此时疗效判断达到部分缓解。紧接着，后面又给患者做了自体干细胞移植。

PMLBCL跟一般大B细胞淋巴瘤相比，预后相对好，此例为什么既用了非常高强度的化疗又进行了自体造血干细胞移植？

实际上，今天我们所说的PMLBCL的疗效得到了很大的提高，是因为对它的治疗方案进行了优化。如果我们回顾历史，在美罗华之前的时代，CHOP方案治疗PMLBCL的疗效比DLBCL-NOS疗效还要差；即使到了新药时代，R-CHOP治疗中低危组的PMLBCL，可以提高EFS，但仍然不能很好的提高OS，尤其是跟DLBCL-NOS比较起来，PMLBCL更容易出现复发，而且非常容易出现结外的复发——更容易出现中枢的浸润，因此预后比较差。

所以说，在新药时代，多个临床试验已经证明R-CHOP方案治疗中高危组PMLBCL的力度是远远不够的、效果非常差。多个试验推荐采取强化疗，而且强化疗之后的确疗效得到了提高。

那么，该例开始时已经采用了R-hyperCVAD高强度化疗，后来为什么又选择R-DAEPOCH方案呢？

此方案的更改是基于一个文献的报道，年NEMJ上一篇文献中采取了R-DAEPOCH方案治疗PMLBCL，5年EFS和OS分别为93%和97%。尽管这是个单臂的临床研究，但这是有史以来最让人惊喜的数据。该例虽然初始治疗用了高强度化疗，但是4个周期之后的PET-CT提示并未部分缓解率，那时候NEMJ上的这篇文献给出了很重要的提示，因此就为患者换成了R-DAEPOCH方案。在追加了2个周期R-DAEPOCH方案治疗之后该患者达到了部分缓解。

我们可以通过NCCN指南中关于PMLBCL化疗方案推荐的演变，看出大家对这个问题认识的发展脉络和过程。

年版NCCN指南提到R-CHOP方案可能不好效果不令人满意，哪个方案好呢，现在存在争论，并没有给出明确的提示。

年版NCCN指南已经把R-DAEPOCH放在了推荐中。

再往后版本的NCCN指南中，R-DAEPOCH的推荐已经放在了R-CHOP方案的前面。

在PMLBCL的治疗中，放疗的作用存在一定争议？

在新药之前的时代，的确有研究证明化疗+放疗比不放疗可以提高PMLBCL患者的疗效，但是，在新药的时代，尤其是年的NEMJ这篇文章（前文提到的同一篇）是舍弃了放疗的，这个临床研究其中一个目的也是想看一下对这部分病人不放疗，疗效是不是也足够的令人满意，当然答案是肯定的。

那么，为什么大家在纠结这个问题？

是因为绝大多数PMLBCL发病年龄都比较年轻，解剖部位又发生在纵隔，此部位如果采取放疗，对患者远期生活质量可能会有比较大的影响——比如，对乳腺的损伤、继发第二肿瘤等的问题。

目前，大家认为在“新药+强化疗”的时代PMLBCL可能是可以舍弃放疗的，但是毕竟只是一个单中心、单臂的报道，随后有其他中心正在做随机对照研究进行对比，等待更多的临床数据出来之后，可能会对这个问题有一个更好的解释。

在最新版的NCCN指南中，关于放疗问题是这样描述的，对于持续存在纵隔肿物的话可以加放疗。

在该病例中，我们也想尝试一下对于这样的年轻的性是否能够舍弃放疗，因此我们没有选择放疗。

既然采用强化疗患者愈后很好，那为什么最后又加了自体干细胞移植作为巩固治疗呢？

实际上这个问题不仅仅是PMLBCL存在这样的问题，在许多的血液系统肿瘤上都存在这样一个问题。

对于我们中国患者和医生，在治疗选择上，并不是要完全照搬国外的指南。在国外的指南中，自体干细胞移植的确并不是作为PMLBCL的一线巩固治疗，他们之所以这样，是因为一旦复发之后还有很多新型靶向药物去选择，但是对于中国来讲，患者一旦复发，几乎就没有新武器了。

而且，尤其已经有临床试验证明，与DLBCL-NOS相比，PMLBCL复发之后再获得二次缓解的概率要明显下降。有文献报道，DLBCL-NOS可能在复发之后再获得缓解以及做移植的机会大概是50%，而PMLBCL大概只有25%。基于这样的国情，对于PMLBCL自体干细胞移植的地位应该上提、更靠前一些。尤其是该患者在经过了前期的强烈化疗后一直未达到完全缓解，因此我们更倾向于期望能够通过自体干细胞移植进一步提高疗效。

对中国患者来说，其实到这个时候已经是背水一战了。我们必须要选择这个治疗方案了，因为一旦这次化疗失败之后，患者可能压根就没有机会再获得二次的挽救性治疗达到完全缓解，再去做自体干细胞移植了。尽管从理论上那条路是通的，但实际上在中国，很有可能患者是没有机会的。

该患者做完移植后，最后的疗效怎么样？

PET-CT检查结果显示肿物的大小3.9*3.6cm，SUV值是4.9。

当然，这个结果当时让我们也非常的纠结，因为SUV值比移植前最后一次PET-CT还有一点提高，这个时候如何解读？

病理科医生的解读：进行二次活检

在第二次活检病理切片中看到是一片粉染，这在病理上被认为是坏死，没有肿瘤的成份，因为原来切片中可以看到的很多黑颜色的才是肿瘤细胞。

最后我们给出的结论是：只能见到一些坏死和残存的纤维组织，并没有看到肿瘤的残存。

第二次活检病理切片

原来的切片

其实，这种现象跟PMLBCL肿瘤的形态学有关系。原发胸腺纵隔和长在纵隔的霍奇金，他们的一个共同特性就是含有大量的纤维组织。简单说就是纤维组织所构成一个框架而肿瘤细胞镶嵌在框架里边，治疗时候主要是杀伤肿瘤细胞，肿瘤细胞死后纤维性框架还在。

如何对治疗过程中的PET-CT进行准确解读呢？

PET-CT的价值在不同时间点以及对不同的病来讲是不一样的。从时间点上来看，整个在治疗结束之后PET-CT的价值应该是最大的，再一个比较重要的时间点是在初诊的时候（有一个很重要的细节——PET-CT阳性结果的可信性对于侵袭性的淋巴瘤的价值更大，惰性淋巴瘤本身增殖比较慢，可能会出现假阴性）。

实际上，争论最大的时间点是在治疗中期的时候，直到今天NCCN指南中也反复讲到，基于中期PET-CT结果修订后面的治疗方案是没有明确证据的。现在对于治疗中期，非常明确的、有价值的PET-CT是霍奇金淋巴瘤。

淋巴瘤的治疗，从起病的诊断到疗效判断，不是靠临床大夫一人能够解决的，是需要兄弟学科，尤其是病理、影像科综合的诊断才能够给患者做出非常准确的诊断、疗效判断和比较规范的治疗。

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