第5节B细胞淋巴瘤各论之一弥漫大B细

第5节B细胞淋巴瘤各论之一弥漫大B细

上面我们谈到的这些内容全部都是典型的弥漫大B细胞淋巴瘤，如果你看到了大细胞、弥漫分布的、表达B细胞的免疫表型，就可以诊断弥漫大B细胞淋巴瘤，这个很容易诊断，见过几次你就可以诊断了。但是在我们实际工作中，情况并不是都是这么简单，有很多复杂的情况，经常我们听到临床医生说：你们病理医生挺奇怪的，同样的一张片子、或者同样一个病例，有的人诊断弥漫大B细胞淋巴瘤，有的诊断是小细胞的淋巴瘤，有的诊断是其它的一些什么淋巴瘤，出现五花八门这种情况。其实这并不奇怪，实际上也是很正常的情况。只要是典型的东西谁都能诊断，意见都会是一致的，但是遇到不典型的东西，那么就可能出现不同的意见、不同的看法，所以才叫做不典型的东西了。实际上在临床上也是一样的，临床上如果遇到典型的大家都能诊断，不典型的话会出现不同的看法、不同的诊断可能比病理的还要多，所以这并不奇怪。

下面我们看56。特殊情况

这张图就是一些特殊情况，如果按照我们刚才说的这些典型的这些标准来套的话，那么对现在这个图就没法诊断弥漫大B细胞淋巴瘤了。我们看它左边这个图，这些细胞实际上并不大，最多是一个中等大小的细胞，它有些胞浆，核仁也不是特别明显，但是它是弥漫的，表达B细胞的。遇到这种情况在不同的病理医生可能就会做出不同的诊断，有的人说是弥漫大B细胞淋巴瘤，有的人说是弥漫小细胞或弥漫中细胞淋巴瘤，也可能把它叫做惰性淋巴瘤，各种各样的淋巴瘤都可能出来了。那么遇到这种情况怎么办？这种情况遇到了以后，我建议你做一个Ki-67，如果做出Ki-67，指数50%，我建议你诊断大B细胞淋巴瘤，为什么呢？因为你诊断其它小细胞的或惰性淋巴瘤，当然要排除套细胞淋巴瘤母化的这一类情况以外，那么诊断其它惰性淋巴瘤是说不过去的，因为它核增殖指数高，说明长得快，惰性淋巴瘤是长得很缓慢的。我们对惰性淋巴瘤的预后做出衡量话往往是用年来计算的。核增殖指数超过了50％的病例可能不会到一年，很可能几个月肿瘤就复发了，长得很大了。核增指数高的话（超过了50％），一定是长得快的，所以说宁愿把它放到弥漫大B淋巴瘤里面来。在临床上、在处理方面上会更积极一些。如果按照惰性淋巴瘤的话，它是控制不住的，它会很快长出来了。所以说Ki-67对我们判断淋巴瘤的恶性程度很有帮助，在确定了淋巴瘤的前提下，再看看核增殖指数，如果超过50％，宁愿把它放到高级别里面来。好，这是一个特殊的情况。

我们都知道间变性大细胞淋巴瘤，是一个T细胞淋巴瘤，它有一种叫做小细胞亚型的间变性大细胞淋巴瘤。那么，在弥漫大B细胞淋巴瘤中为什么不可以有一个小细胞或中细胞的弥漫大B细胞淋巴瘤的亚型呢？WHO分类没有提出这个东西，但是我们有足够的证据和理由可以提出这个东西来，没什么不可以的。因为把它放到小细胞淋巴瘤是说不过去的，又不能把它放到弥漫大B细胞淋巴瘤，又不能放到其它淋巴瘤，到底放到什么地方呢？就是说我们要敢于去想，我们不是空想，我们必须要有客观的依据，在除外了其它的惰性淋巴瘤，比较小的淋巴瘤，核增殖指数超过50％，就可以把它考虑成弥漫大B细胞淋巴瘤，或者可以在报告中间做个解释，虽然这些细胞比较小，但核增殖指数高，应该把它看做一个高级别的淋巴瘤来对待，给临床医生一个提示，在报告中间把它写出来，临床医生就会考虑到这个，他会结合临床看这个肿瘤长得快和慢，他会做出一些判断的，所以我们遇到一些特殊情况我们要特殊对待，下面我们再看一些特殊情况。

就是57图。

刚才我们说了大细胞中有些时候混杂50％以上的、异型的、中小B细胞，只要大细胞在50％以上了，就可以诊断弥漫大B细胞淋巴瘤，但是有些时候大细胞数量并没有达到50％，尤其是中小的细胞多的情况，这个时候怎么诊断？我还是建议做个Ki-67，如果这个指数高于50％，那么你就可以诊断为弥漫性的、大小细胞混合的B细胞的淋巴瘤，给临床医生指出至少不是单纯的小淋巴细胞淋巴瘤，是一个大小细胞混合的、长得快的淋巴瘤，结合临床情况是采取惰性淋巴瘤治疗还是采取弥漫大B细胞淋巴瘤治疗，给他这么一个提示；按照标准是放不到弥漫大B细胞淋巴瘤的，但这个时候应该把它放到弥漫大B细胞淋巴瘤。客观的说大的、小的细胞都见到了，就是大小细胞混合B细胞的淋巴瘤。这种情况是怎么出现的呢？至少有一部分病例我们现在是清楚的，是由于低级别的B细胞的淋巴瘤往高级别转化过程中转化过来的，但是它又没有完全转变成大细胞淋巴瘤，有一部分转变了，有一部分还没有转变过来，那么就是大小细胞混合到一起了，至少有一部分是这样的。我们都知道小淋巴细胞淋巴瘤它是可以有往高级别转化的，滤泡性淋巴瘤也可以有往高级别转化，粘膜相关淋巴瘤也可以往高级别转化，霍奇金淋巴瘤有些时候也可以往高级别转化。就是说有些低度恶性的淋巴瘤可以往高度恶性的转化，有些小细胞的淋巴瘤可以往大细胞淋巴瘤转化，在转化过程中间就会出现这些现象。我们根据Ki-67、根据细胞的大小，我们可以做出诊断，这是一种特殊的情况。

另外一种特殊的情况刚才我们已经提到的就是T细胞丰富的B细胞淋巴瘤，它的定义是只要小的反应性T细胞在90％以上，我们就可以诊断成这种淋巴瘤了，这个时候它的大细胞并没有达到50％，这也是它的一种特殊情况。还有一些特殊情况，我们在诊断中间可能会遇到的，比如说不同部位发生的淋巴瘤，它的形态是不一样的，在胃肠道、在扁桃体、在皮肤发生的这种弥漫大B细胞淋巴瘤，经常我们见到的细胞不是我们刚才说到的这几种类型，比如中心母细胞、免疫母细胞、浆母细胞，经常不是这样的。它表现出来是象大中心细胞样的形态表现，大中心细胞是怎么样的？细胞还是比较大，因为中心细胞是从中心母细胞演变过来的，缩小变过来的，刚开始缩小的时候实际上细胞相对还是比较大，形态不是那么圆，不是那么椭圆，有点不规则，核也有些不规则，核仁也比较小一点了，看起来又不是典型的中心细胞，又不是典型的中心母细胞，相当于介于这两个典型细胞之间的细胞，我们把它叫做大中心细胞。这种细胞如果放到低级别的淋巴瘤来对待的话，可能就不符合实际。这时候也建议做一个Ki-67，你看看Ki-67高还是低，如果低于50％或者低于40％，我把它放到惰性淋巴瘤里面去，如果高于50％，我宁愿把它放到弥漫大B细胞淋巴瘤，因为这种东西是长得快的，它需要用一个强度比较大的化疗方案来处理，这是一种特殊情况。

下面还有一个特殊情况。在扁桃体发生的弥漫大B细胞淋巴瘤，有些时候形态学上不是我们看到的弥漫样这种东西，经常看起来像低分化癌，它是一巢一巢的，周围还有纤维把它包裹起来，因为癌往往引起纤维化、纤维反应，把它包起来。从形态学上看，很多情况看起来象个低分化癌，以前没有免疫组化的时候，我相信很多扁桃体的弥漫大B细胞淋巴瘤被当成了低分化癌来对待。有些人在写文章的时候就专门把扁桃体的弥漫大B细胞淋巴瘤叫做酷似低分化癌的扁桃体弥漫大B细胞淋巴瘤。当然，并不是每一例扁桃体的弥漫大B细胞淋巴瘤都酷似癌，但确实有相当部分的扁桃体的弥漫大B细胞淋巴瘤看起来就像低分化癌。如果你看到的是扁桃体来的病例，如果有免疫组化，建议一定要做一下CK，如果阳性当然是癌了，如果CK阴性，你千万别忘了做一个CD20，这时CD20可能就出来了，这是一个弥漫大B细胞淋巴瘤，只是长的象低分化癌，这是它的一些特殊情况。

下面我们看一下图58。

这就是我们刚才说的不典型的情况见到的这些细胞的形态，左上图有大细胞、有小细胞混合到一起的，看到这个图像，并没有满足于我们刚才说的标准：大细胞一定要超过50％，这个时候如果Ki-67高的话，超过50％，就可以诊断弥漫大B细胞淋巴瘤。另外我们说在皮肤，右上图这些细胞并不是我们看到的典型的中心母细胞、免疫母细胞，都是一些中～大的细胞，核不太规则的细胞，这种细胞实际上也是弥漫大B细胞淋巴瘤。左下图是一个扁桃体，扁桃体的一个弥漫大B细胞淋巴瘤，像是一巢一巢的，还有一些纤维化把它包起来了，很像是一个癌，这个细胞也比较大，前不久在我们这个网上，谁发了一个贴子，细胞核特别空，像空泡样的核仁，是扁桃体的，也有人说这是一个癌，结果做出来CD20阳性，CK阴性的，这是一个典型的例子，可能是在这个网，大家可以看一看，扁桃体的大B细胞淋巴瘤，有些时候你别忘了做一个CK同时也做一个CD20，避免漏掉弥漫大B细胞淋巴瘤。我们看一下右下图，这是一个CD20，看起来并不是一个弥漫样的，像这些很多CD20阳性的区域被纤维给分开来，有些象一巢一巢的，很象癌的生长方式，如果不做CD20的话，非常难与低分化癌进行鉴别。

好，我们下面看59图。

刚才我们说了在诊断中要注意的一些问题、一些特殊情况，我们应该在报告中把这些特殊情况体现出来，因为这些与预后有关，与治疗有关，我们应该告诉临床医生：它是一种特殊的弥漫大B细胞淋巴瘤。下面有三个：

移植后的弥漫大B细胞淋巴瘤，现在做移植越来越多了，比如说肝脏移植、肾脏移植、骨髓移植，现在做得很普遍了，移植后的这些淋巴瘤也会随着移植的增多，慢慢的增多，这几年我们也遇到了少数的几例。它产生的原因就是移植后使用了免疫抑制剂，把人体的抵抗力、免疫功能给抑制住了，然后发生了淋巴瘤。这种淋巴瘤发生，原因是很清楚的，不像是其它一些弥漫大B细胞淋巴瘤或其它淋巴瘤原因不清楚。既然原因清楚了，处理起来就比较好办，移植后的大B细胞淋巴瘤常常就是由于这个免疫抑制剂造成的，这时候你怎么办呢？把这个抑制剂减量了就行了，不需要停药，停药以后它会形成排异反应，因为做了器官移植以后还需要保持不要排异，所以你把它减量减到不要过度抑制体内的免疫功能，又不能让排异反应发生，这个时候就可以的。有些时候遇到移植后的弥漫大B细胞淋巴瘤，临床医生一减量这个瘤子就消了，自己的抵抗力恢复一定程度肿瘤就消了，所以预后很好的，如果有些它消不了，用少量化疗药物就可以把它控制住了。这个预后是很好的，跟一般的弥漫大B细胞淋巴瘤不一样，所以我们在报告中间要把它体现出来，告诉临床医生。

第二个是氨甲蝶啉相关的弥漫大B细胞淋巴瘤，这个也有点像器官移植后的淋巴瘤，实际上也是免疫抑制剂造成的，氨甲蝶啉实际上也是一个免疫抑制剂，它使用的药物跟免疫抑制剂不一样的情况是什么呢？往往用这个药物可以完全停下来。比如类风湿使用上了这个药，发现由于用了这个药之后出现了淋巴瘤，完全可以停药，免疫抑制剂只能是减量而不能停药，这个完全可以把它停下来，类风湿关节炎可以过一段时间再治也没什么关系的，把它停下来肿瘤就消了，所以这个预后也是很好的，我们应该告诉临床。

另外还有一个，HIV相关的弥漫大B细胞淋巴瘤，这种淋巴瘤的预后很差，因为它是把人体的免疫功能破坏了，很难控制住肿瘤的发展，这种病人的治疗、预后比我们平常遇到的其它弥漫大B细胞淋巴瘤还要差。应该告临床，让他引起注意。

所有刚才我们提到的三类都应该在报告中间体现出来的，但是有一个前提，如果临床医生没有在申请单上告诉你，你不知道他移植没有移植，他是否用过氨甲蝶啉，他有没有HIV感染，都不知道。所以有的时候我们在给临床大夫讲课的时候强调：临床医生和病理医生是相互配合的，如果没有在申请单上写上的话，我们是不知道的，但只要写上了，我们就可以做出这个诊断，对临床的预后、对临床的治疗是有帮助的，这是相互配合的事情。

好，下面我们再讲一个特殊的情况。

弥漫大B细胞淋巴瘤与年龄有关系。刚才我们已经说过了，弥漫大B细胞淋巴瘤主要是发生在成年人和老年人，在儿童很少发生，特别是12岁、14岁以下的儿童，很少很少发生，如果要诊断弥漫大B细胞淋巴瘤一定要除外Burkitt淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤，除外淋巴母细胞淋巴瘤相对比较容易，做一个TDT就完了，只要阳性的，就是淋巴母细胞淋巴瘤，就差不多把它定下来了。但是如果是Burkitt，鉴别起来就很困难了，特别是发生在结外的弥漫大B细胞淋巴瘤和Burkitt鉴别起来非常困难。弥漫大B细胞淋巴瘤有些时候长得很快的，特别是在小孩的时候长得很快，这个时候我们一定要把它鉴别开来；为什么呢？弥漫大B细胞淋巴瘤相对来说还是一个恶性度低的，分到中偏高的恶性程度，而Burkitt是一个恶性度最高的淋巴瘤之一，是最高恶性程度的；Burkitt的生长速度按照自然的生存时间来算，是按照周或者按月来计算的。如果不治疗的话，这个病人很快就没了，就是几个礼拜或几个月就死掉了。所以一定要把它鉴别出来，在治疗中间也不一样，化疗的方案、强度比弥漫大B细胞淋巴瘤要大，所以要把它鉴别开来。怎么鉴别呢？有些在形态学上我们可以鉴别，但有些时候形态学非常困难。那么下面提供了5个免疫组化指标来进行鉴别，这5个指标如果把它都用上了，那么差不多99％的概率能把这两个病鉴别开的，比如说：Burkitt，我们都知道，Burkitt是从生发中心里面的滤泡母细胞发生的，这是我们前面第15图有一个滤泡母细胞就从那里面发生的，实际上它是生发中心里面的一个细胞，生发中心里面的细胞就具有生发中心细胞的一些特征，什么特征呢？它就是表达CD10的、表达Bcl-6，但是不表达Bcl-2，这个细胞因为它是早期的，它也不表达MUM-1。由于Burkitt是生长非常迅速的，所以说它的核增殖指数非常高，在世界卫生组织分类中，提到是99％以上的是阳性——Ki-67，99％以上，那实际上就是％了。在实际工作中间比较容易操作的话，你把它定到90%就差不多了，因为有些Burkitt淋巴瘤里面也混了一些其它细胞进去，分不清楚这到底是瘤细胞还是不是瘤细胞。所以很难看％的，总会看到一些是阴性的。所以％不太好操作，但是如果看到90％以上的细胞都是阳性了，差不多就可以考虑是Burkitt的高增殖指数了，这是Burkitt的一种情况。

另外我们说弥漫大B细胞淋巴瘤。我们在前面15图片中见已经说过了，弥漫大B细胞淋巴瘤来源2个地方：一个生发中心里面的中心母细胞，还有一个是生发中心外面的活化的淋巴样母细胞和免疫母细胞。它们的来源不一样，既然有一部分是来源于中心母细胞的，所以它就有一部分具有中心母细胞的一些特征，就跟Burkitt表型有些重叠。在我们国家总体来看的话，绝大多数中国的弥漫大B细胞淋巴瘤是CD10是阴性的，少部分是阳性的，而大多数弥漫大B细胞淋巴瘤Bcl-6是阳性的少数是阴性的，而大多数Bcl-2是阴性的，少数是阳性的，MUM-1绝大多数弥漫大B细胞淋巴瘤是阳性的，少部分是阴性的，它的核增殖指数大概是在50％～90％，多数在50％～70%、80％之间这个范围。所以把这5个指标同时用上以后，大概99％的概率是可以把它鉴别开，也可能只有少数的是鉴别不开。这个对我们是有帮助的。

下面我们看一个例子。

中间这个图是HE，可以看到一些中等大小的细胞，还有一些空空的地方像是一个“满天星”，从形态学上感觉是Burkitt，怀疑Burkitt了，但是有的时候弥漫大B细胞淋巴瘤的细胞也可以长得小一点。刚才我们说了比较小的、核增殖指数很高的，也可是叫做弥漫大B细胞淋巴瘤。因此，仅从形态学上很难准确的把它分出来。在世界卫生组织分类中要兼顾到形态、免疫表型、临床、甚至遗传学方面的因素。我们现在有免疫组化应该充分的利用，从不同的角度来看这个问题，如果吻合了，可信度就更高了。我们看看免疫组化，左上图的CD20是阳性的，说明是个B细胞淋巴瘤。当然还分不出来是Burkitt还是弥漫大B细胞淋巴瘤。从中间上边这个图可以看得出，Ki-67几乎所有的细胞都是阳性的，阳性率很高的，这是一个高增殖指数的，支持是Burkitt。右上图，CD10是阳性的，也支持是从生发中心来的，也可以支持是Burkitt的。左下图，Bcl-6是阳性的，核阳性的，支持生发中心来的，支持Burkitt，Bcl-2散在的、只有几个细胞是阳性的，绝大多数阴性的，也是提示它是生发中心的。右下图是MUM-1只有少数几个细胞是阳性的，其它都是阴性的。整个免疫表型支持Burkitt，形态学上象“满天星”样，这个具有Burkitt形态学和典型的免疫表型，所以诊断成一个Burkitt淋巴瘤。

我们再看下面一个图。

这些细胞也是一些中等大小的细胞，也有“满天星”，这跟Burkitt差不多，从形态学上就没法区分，到底是Burkitt还是弥漫大B细胞淋巴瘤，我们靠免疫组化来看看。左上图CD20是阳性的，B细胞淋巴瘤；从中间上面这个图来看，Ki-67大概只有70％～80％了，有相当部分的细胞是阴性的，大概有70～80％的是阳性的，不到90％，所以不太好考虑是长得非常快的Burkitt淋巴瘤；我们再往下看CD10，CD10是阴性的，中间有一个血管里的中性粒细胞是阳性的，内对照是阳性的，染色是成功的，瘤细胞阴性是确实的、可信的，这个不太支持Burkitt的，Burkitt往往是阳性的。左下图是一个Bcl-6，Bcl-6只有少数细胞阳性的，多数细胞是阴性的，也不太支持是从生发中心来的。Bcl-2是阳性的，也不符合Burkitt。做MUM-1大量瘤细胞是阳性的。整个免疫表型支持弥漫大B细胞淋巴瘤。形态学上看起来虽然象是一个Burkitt，但免疫表型不支持Burkitt。所以说有的时候“满天星”这样一个图像，并不是Burkitt所独有的或者专有的，只要是长得快的淋巴瘤，都有可能出现“满天星”。我们已经遇到了好多，比如说：Burkitt是一个有“满天星”的淋巴瘤，淋巴母细胞淋巴瘤也可以出现“满天星”，弥漫大B细胞淋巴瘤可以出现“满天星”，套细胞淋巴瘤我们也遇到过出现“满天星”，还有间变性大细胞淋巴瘤我们也遇到了“满天星”这种现象。只要它是长得快的，都可能出现这种“满天星”的现象。只要是长得快，有细胞凋亡了、被组织细胞吞噬了就会出现“满天星”样的图像。“满天星”这个图像不是Burkitt独有的，见到它要想到Burkitt，也要想到它可能不是Burkitt，而是其它类型的一些淋巴瘤，这个时候就需要我们用免疫组化来进行一下鉴别诊断。

周小鸽教授，男，博士学位，医院病理科行政科主任，主任医师；首都医科大学临床病理学专业硕士研究生导师。在淋巴瘤、EB病毒相关性淋巴增殖性疾病、免疫组织化学、组织芯片等方面有特别的兴趣和深入的研究。曾两次获得国家自然科学基金，一次首都医学发展基金，一次丹麦医学科学基金。共发表95篇论文，国内83篇，国际12篇。9篇收入SCI。撰写和翻译专著两本。

工作经历：

年毕业于华西医科大学医学系。-医院病理科工作。

-年作为访问学者在丹麦奥胡斯大学病理所从事淋巴瘤研究。

-年在丹麦奥胡斯大学病理所工作，同时攻读博士学位。

医院病理科工作。

任职情况：

医院病理科主任，主任医师，硕士生导师

中国病理学工作者委员会副主任委员

中国病理学工作者委员会免疫组化质控研究中心主任

中华病理学杂志编委，中华医学会病理专业委员会委员

中华医学会北京分会病理专业委员会委员

最高人民法院司法鉴定淋巴瘤专家，享受政府特殊津贴专家。