导读
直到最近几年，研究者们才注意到，相比单独使用放射治疗或免疫治疗，两者联合可以导致更有效的抗肿瘤反应。免疫治疗和放疗之间的协同作用已经成为癌症研究项目中的一个热门领域。
放射治疗对癌症免疫周期的影响
放疗通过诱导免疫原性细胞死亡，释放新抗原至免疫系统中，从而影响免疫应答，改善效应T细胞的启动和激活。放疗进一步激发辐照癌细胞上的表面分子表达增加，使其更易被细胞毒性T细胞介导的细胞杀伤。最后，放疗可促进细胞因子释放，吸引T细胞接近被辐照的肿瘤。改善效应T细胞的流入和提高T细胞对癌细胞的杀伤作用都可能给免疫系统提呈新抗原。
图1.放射治疗与癌症免疫周期的关系
过去
免疫系统联合放射治疗的第一个适应症
免疫与放射治疗的关系最早可追溯到年，一篇临床前研究指出，被辐照的肿瘤（鼠纤维肉瘤）的放射敏感性与宿主的免疫活性强相关。免疫抑制小鼠的50%肿瘤控制所需的外放射剂量(TCD50)是免疫感受态小鼠所需剂量的两倍。与上述结果一致，对因致瘤扁桃体上皮细胞导致的肿瘤的小鼠进行放化疗，免疫感受态C57BL/6小鼠的有效率高于免疫抑制C57BL/6rag-1缺陷的小鼠。
放疗一直被认为是一种高效的癌症局部疗法。然而，有20篇的病例报告报道了放射治疗区域外出现肿瘤退缩。这种效应被称为远隔效应，它的潜在机制仍然模糊，由于较为罕见，这些事件被认为与医学无关。在早期，几项临床前研究评估了局部照射对远处肿瘤部位的影响，但结果并不一致，在未经照射的肿瘤部位既观察到抑制作用，也观察到促进作用。
虽然这些发现很有趣，但并未引起。直到肿瘤免疫治疗取得突破性进展——年开始的一项ipilimumab治疗转移性黑色素瘤的III期临床研究首次显示出了生存获益，《Science》宣告免疫治疗为年的年度科学突破。在此期间，研究者报告了一个使用ipilimumab进展患者的病例，发现辐照远处转移灶也显示出了治疗反应，这可能与免疫系统反应有关。这些病例报告证明局部放疗配合抗CTLA-4免疫治疗会引起全身的抗肿瘤反应。与此同时，立体定向放射治疗(SABR)联合高剂量IL2治疗肾细胞癌和黑色素瘤的I期临床研究显示，联合治疗的反应率明显高于仅基于IL2治疗历史数据所预期的反应率。这些成果让科学家们对包括与放疗联合在内的免疫治疗领域产生了重大兴趣。
现在
免疫治疗作为标准治疗，广泛的免疫治疗联合放射治疗的临床前证据
1广泛的临床前证据
众多临床前研究数据显示在使用SABR后免疫应答激活。
在小鼠模型中，使用单次分割(15-25Gy)照射后，引流淋巴结区域的T细胞增多，导致CD8+T细胞依赖的原发性肿瘤大小减少或根除以及远处转移。
有研究发现，表达卵清蛋白（OVA）的B16-F0肿瘤经过单次分割(15Gy)或照射(3Gy×5次)后，无论使用其中任何一种分割方案，都会加快抗原提呈以及T细胞在引流淋巴结区域的集聚。
另一个B16–OVA的黑色素瘤小鼠研究发现，在经过不同分割方式（总剂量达15Gy）的放疗后，放疗剂量为7.5Gy和10Gy均可以有效激活免疫系统，但5Gy不行，使用较高剂量放疗（≥15Gy）会增加脾脏调节T细胞(TREG)的比例。
有许多研究显示使用放疗联合抗CTLA-4治疗后，与单一治疗模式相比，可以使肿瘤更大程度退缩，且原发灶及远处转移均缩小。进一步研究证实这些效应是由CD8+T细胞依赖的抗肿瘤免疫效应引发的。
其他类型的免疫治疗联合高剂量放疗也能增强抗肿瘤效应。例如刺激抗肿瘤免疫的相关单克隆抗体（如抗CD和抗CD40抗体）或解除免疫抑制的相关单克隆抗体（抗PD-1抗体）联合单次（12Gy）/多次（4-5Gy×4）放疗。在小鼠模型中，单次分割的放疗与抗CD和抗PD-1抗体结合提高了宿主抗肿瘤免疫应答能力（肿瘤排斥率达40%）。类似地，多次分割放疗结合抗CD和抗PD-1抗体也被证实比单一治疗模式更有效。
综合这些数据，可以看出放疗后可以产生有效的免疫刺激，而且放疗治疗联合免疫治疗可提高疗效。
2
积极的病理报告证据
图2.部分免疫治疗联合放射治疗的远隔效应及其协同作用的病理报告证据
3
大力开展的临床试验
图3.截止年PD-1\PD-L1抑制剂联合治疗的临床研究大数据分析
图4.部分正在进行中的免疫治疗联合放射治疗的临床试验
未来
优化免疫治疗联合放射治疗的临床设计及放疗方案
目前设计证明免疫治疗联合放疗疗效的临床试验需要充分考虑以下几个问题。
首先选择合适的病人仍然是至关重要的，肿瘤位置、临床分期和组织学类型等的不同都会影响临床结局。
其次，要把握好免疫治疗联合放疗的最佳时机，充分了解各免疫药物的机制和作用有助于设计干预的时机和顺序。
最后，要充分考虑患者对治疗的敏感性差异并制定相关治疗策略和检验疗效的方法，以往使用的肿瘤缩小率、生存期等指标用于免疫治疗联合放疗不够全面，显示不出早期疗效，因此研究者提出了几项免疫治疗联合放疗的研究设想，用常规和生物标志物相结合的方法来鉴定获益于免疫治疗联合放疗的患者。
在免疫疗法背景下，如何优化放疗方案，还需要考虑最佳的分割方案和剂量、放疗和免疫治疗的间隔时间、对临床目标体积（CTV）的影响，病灶的选择和安全性。
总结
免疫疗法正在革新肿瘤学领域。广泛的临床前数据显示放射治疗可以通过扩大T细胞中的免疫库（疫苗接种效应）、将T细胞吸引至辐照部位（归巢效应）、使受照射的细胞更易被T细胞介导的细胞杀伤（脆弱性影响），从而与免疫治疗药物产生协同作用。而如何以最佳方式将放疗整合到免疫治疗中，还有许多问题尚未解决，比如最佳的分割和剂量，目标体积，治疗技术，时机和安全性。目前正在进行大量的免疫治疗联合放疗的临床试验。
参考文献：
1.BernsteinMB,KrishnanS,HodgeJW,etal.Immunotherapyandstereotacticablativeradiotherapy(ISABR):acurativeapproach?NatRevClinOncol.Aug;13(8):-24.
2.VanLimbergenEJ,DeRuysscherDK,OlivoPimentelV,etal.Combiningradiotherapywithimmunotherapy:thepast,thepresentandthefuture.BrJRadiol.Aug;90():0157.
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