今天，我们要研究的，是这样一家公司：
-年，营业收入分别为0.09亿美元、0.01亿美元、2.55亿美元；净利润分别为-0.57亿美元、-1.19亿美元、-0.96亿美元；经营活动现金流分别为-0.4亿美元、-0.9亿美元、0.13亿美元。
注意，收入呈现大幅波动，并且净利润连续为负数，折合人民币三年亏损18亿。这还不算什么——据最新发布的半年报，仅仅半年，就亏了18亿。
8月8日，这公司发布了截止到年6月30日的第二季度和上半年未经审核财务业绩。公告显示，其上半年期间总收入为.8万美元，亏损2.61亿美元(约合人民币18亿元)。
看完这数据，第一反应是：擦，又来割韭菜？
可是，就是靠着这样暴亏的数据，它不仅能够上市，而且，上市后短短2年，居然市值暴涨近10倍，来看画风：
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可惜，这是在美股。想在A股上市，别做梦了。
众所周知，在中国的创新药市场，恒瑞是一座难以跨越的大山。其研发投入之高、研发实力之强悍，被冠以A股“药王”。
年，恒瑞的营业收入为亿元，研发投入17.6亿，研发投入占营收比例为12.71%，秒杀其他A股医药公司。
可是，无论从研发实力、还是研发投入方面，前述这家暴亏的公司，都能够挑战恒瑞——尽管利润暴亏，但其研发投入17.5亿元，占营收比例高达%。
它，名叫百济神州，主营抗癌药。
并且，即便利润暴亏，但其市值，已经超越A股98%的医药公司。它的市值，能够排在家上市医药公司中的第8位。
无论从哪个角度，这家公司，都能够刷新A股投资人的三观。如此彪悍的公司，年2月登陆纳斯达克，如今，年8月，来到港股，成为中国首家美股、港股双重上市的制药公司。
可是谁知，带着这样的光环，登上港股，居然成了这样：
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赴港上市首日，遭遇破发，至今累计跌幅12.5%——好，看到这里，几个值得我们深入思考的问题来了：
1）百济神州，在美股上市2年，并没有新药上市，但为何却能收获多亿市值？
2）在美股，两年十倍；但到港股，却直接破发，其背后的逻辑，到底是什么？
3）这是一家典型的亏损生物制药公司，它未来的业绩前景，该如何判断？对它的估值，又应该采用什么方法？
今天，我们就以百济神州这个案例为例，来研究下抗癌药背后的投资逻辑，以及独特的财务特征。
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—01—
众病之王
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癌症，众病之王。从有记录开始，已经伴随人类多年，但直到19世纪，人们才开始找到治疗方法。
年，美国医生EphraimMcDowell，通过手术方式进行有史以来第一例切除卵巢肿瘤手术。自此，手术就成了治疗癌症的重要方式。不过，早期的手术治疗，疗效并不好。这一时期，人们对于肿瘤的认知仍然停留在肉眼观察的“肿块”层面上。直到年，才第一次通过显微镜观察到“异常细胞”组成的癌症。
年，伦琴发现X射线，放射治疗出现。
随后，年Pierre和MarieCurie发现了镭。同年，研究发现，放射治疗可以治疗头颈部肿瘤，这，是放疗的里程碑。不过，之后放疗的副作用也逐步显现。许多经过放疗的病人不同程度的出现食欲不振、乏力、免疫下降、白细胞计数降低、骨髓抑制等不良反应。
年，“现代化疗之父”SidneyFarber表示，通过使用抗代谢药氨喋呤（一种叶酸衍生物）可以暂时缓解儿童急性白血病——这，就是化疗的开端，这一变革，直接拉开了抗癌药物的产业革命。
年，美国食品药品管理局批准用“氮芥”治疗癌症，这是最早用于临床并取得突出疗效的抗肿瘤药物。年代，美国科学家埃利昂和希钦斯发现，嘌呤类似物6-巯基嘌呤具有高效抗癌活性。
化疗药物的治疗原理是，杀死快速分裂的细胞，从而对癌症进行治疗。
然而，在杀死快速分裂的癌细胞的同时，也会错杀大量正常需要分裂的干细胞，如骨髓细胞、肝细胞等。由于这些缺点，人们希望找到一种药物，可以只杀死癌细胞而不影响正常细胞。直到年，DominiqueStehelin,、HaroldVarmus、J.MichaelBishop、和PeterVogt发现肉瘤病毒致癌基因，导致鸡患癌症——这是人类发现的第一个致癌基因。
这一发现，将药物的研究引向“针对治病基因开发靶向药”的方向。年，第一个真正意义的特异靶向药“格列卫”上市，用于治疗慢性白血病。
自此，抗癌药物开始第二次革命——靶向治疗。
传统的癌症治疗方法，存在三大缺陷：一是，这些方法“杀敌一千，自损八百”，治疗过程中会导致患者自身极大伤害，免疫功能也随之受到伤害。二是，每个癌细胞都不一样，并且多数抗癌药，尤其是靶向药，只针对特定类型的癌细胞有效。三是，癌细胞会不断进化，容易出现耐药性，导致癌症复发率高。
因此，学术界开始寻找新的方法，通过激活自身免疫系统，来对抗癌症——于是，免疫疗法应运而生。
年，Medarex公司的易普利姆玛（Yervoy）上市，这是第一个真正的癌症免疫药物。随后，施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda先后上市。根据临床数据表明，通过免疫疗法，可以大大提高其生存时间。这，就是抗癌药物第三次革命——免疫疗法。
目前，抗肿瘤领域的前沿疗法，主要是免疫疗法（如PD-1、CD20、CAR-T等）以及靶向治疗（如EGFR、VEGFR、HER-2等）
中国的抗肿瘤产业，起步于年。
我国第一个肿瘤内科科室，在中医院（医院）成立，主要任务是开展抗肿瘤新药的临床实验研究和应用，并建立完善的肿瘤综合治疗体系。开始了抗癌药物的探索期。
年，我国自主研发的第一个抗肿瘤新药N-甲酰溶肉瘤素进行临床试验。年，全国抗癌药物会议，制定了常见肿瘤药物治疗的疗效指标。年，对这一指标进行了修正，并于世界卫生组织在年公布的疗效评价指标的核心内容一致。
从此，这个赛道，开始了初步规范时期。
年，中医院和中山大学肿瘤防治中心，成为第一批国家卫生部指定的抗肿瘤药物临床药理基地。在此期间，我国以仿制药为主的临床试验如雨后春笋般开展起来，同时也有少量原创药物，国内上市的抗肿瘤药物明显增多。
恒瑞医药，就是在这一时期转型开始埋入仿制药赛道。
到20世纪90年代，临床试验管理（GCP）的观念逐步传入我国，年，中医院还举办了第一届相关的培训班，至今已经举办了8届。这标志着我国正式进入了临床试验管理规范期。
年，我国第一个抗肿瘤药物临床试验伦理委员会成立，年第一个抗肿瘤药物临床试验GCP中心成立，年，中医院和中山大学肿瘤防治中心成为国家科学技术部认可的第一批国家级药物（抗肿瘤药物）临床研究中心。
本案研究的百济神州，就是诞生在这之后。
提起百济神州，必须要提它的创始人：王晓东，年生，出生于河南新乡。在他幼年时期，母亲罹患癌症，因此，他从小立志要做生物学研究。年，王晓东考入北京师范大学，就读生物系。年，他通过中美生物化学联合招生项目（CUSBEA），进入美国得克萨斯大学西南医学中心，攻读博士、博士后。
原本研究胆固醇调节的王晓东，无意间发现，他的研究，与促使人体发育、衰老、神经退行及癌症的细胞凋亡有关。
随后，他将研究的方向转到细胞凋亡。年，王晓东成立自己的实验室，并描绘出细胞凋亡的过程。到他41岁时，就已经当选美国国家科学院院士。
年，王晓东做了个重大决定：回国，担任北京生命科学研究所（简称北生所）所长。
当时，我国癌症患病率激增，仅以广东中山市为例，年，每天约有0.78人确诊癌症，而到了年，这个数字却变成了8.34人，增加了十几倍。而当时，我国新药研发能力薄弱，国内的抗癌药物主要靠进口，并且价格昂贵。
年，欧雷强（JohnOyler）嗅到了中国生物医药的巨大前景，创办了CRO公司保诺科技。年，在美国旧金山湾区的一个聚会上，欧雷强巧遇同在北京中关村园区工作的王晓东。两人在创新药研发方面，一拍即合。[1]
同年，两人共同创立百济神州。这一年，王晓东47岁。
公司起步不久，百济神州就拿到默沙东的万美元融资，开始一系列新药研发项目。它选择了目前最先进的两种抗癌药方向：靶向药和免疫疗法。
其先后启动了RAF抑制剂（治疗实体瘤）、PARP抑制剂（治疗卵巢癌）、PD-1抗体（治疗淋巴癌）、BTK抑制剂（治疗淋巴癌）等项目。
不过，新药研发十分烧钱，很快，第一笔融资就用完了。
年，百济神州陷入资金困难，默沙东看中了其在研的两款新药lifirafenib及pamiparib，并要求与百济神州合作。随后，年及年，其获得A轮及A2轮融资，高瓴资本和中信产业基金也一起参与。
年，在没有药品上市的情况下，百济神州赴纳斯达克上市，发行首日大涨18%。
随着其产品逐渐成熟，年，百济神州又与生物制品全球排名前三的公司——新基公司（美股代码CELG）开启战略合作。二者共同研发PD-1抑制剂Tislelizumab，并获得新基的授权费。
同时，新基公司还给予其三种药物（ABRAXANE、瑞复美及维达莎）在华经营的独家授权。由于其强大的研发能力，百济神州被称为“中国的基因泰克”。
如今，已在美国上市两年的百济神州，市值翻了近十倍，达到92亿美元。年7月，其回到港股IPO。美股的画风，如下：
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—02—抗癌之路
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研究百济神州，就一个词：研发。它的所有商业模式，以及护城河，都是基于此。
百济神州，年成立，主营业务为创新药研发，主要产品为治疗癌症的创新型分子靶向及肿瘤免疫治疗药物，目前主要适用症范围是淋巴癌、卵巢癌、白血病等。据招股书披露，其控股股东为BakerBrosAdvisors.LP，持股比例为21.09%，另外，董事及高管持股3.82%。股权结构如下：
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其业务上游，主要包括原材料供应商和研究服务提供商。其下游，销售模式以经销为主，下游主要为经销商，医院。
我们重点来看上游——百济神州目前通过“自主生产+外包生产”的方式，进行药品生产。
外包生产模式下，原材料采购由外包商自行购买，目前合作的外包商有30余家。
自主生产模式下，其通过下属的苏州工厂，生产小分子和生物制剂。所需的原材料如赋形剂、活性药物成分等。其中，活性药物成分是向合约研究机构（CRO）定制的。
总体来说，其上游的原材料供应商，比较充足，供应商较分散，百济神州的话语权较强。
另外，由于百济神州的研发模式中，除了自主研发，还包括合作研发，即找CRO（合约研究机构）合作，采购研究外包服务，将部分临床前、临床研究、临床试验外包出去。
国内外CRO领域，市场份额比较集中，所以，其合作的前五大CRO企业的集中度，年、年，分别为73%、62%，且第一大供应商的占比分别为22%、19%。
这门生意赚不赚钱，来看数据：
-年，百济神州的营业收入分别为0.09亿美元、0.01亿美元、2.55亿美元；净利润分别为-0.57亿美元、-1.19亿美元、-0.96亿美元；经营活动现金流分别为-0.4亿美元、-0.9亿美元、0.13亿美元；产品毛利率分别为0、0、79.6%；净利率分别为-.71%、-.78%、-37.64%。营收复合增长率为%。
注意，三年连续亏损，合计巨亏2.72亿美元。虽然它是一家创新药企业，但是，报告期内，并没有自主研发的新药上市。那么，它是怎么实现收入的呢？
这，和它的研发模式有关。
通常，药企的研发模式分为三种：自主研发、授权研发（包括licenseout，licensein两种方式）、合作研发（CRO模式）。
关于授权研发，我们在对港股歌礼生物的研究中，做过详细的分析，需要留意的是，采用licenseout模式的公司，通常研发能力强，可以对外输出专利。
本案，百济神州的收入来源，其实来自于授权研发模式。包括：
1）licenseout模式下，将自己的东西授权给别人，收取对方授权费，相当于对外输出专利；
2）licensein模式下，获取别人的授权，帮助其销售药品，并获得销售分成，相当于引进专利。
其中，收入构成以licenseout为主（由此可见，其核心护城河在于自身的研发实力）。具体来看：
百济神州授权专利的对象，有两个国际巨头：一是新基公司，另一个是默沙东。
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——先看新基公司。
新基，是全球排名前三的生物制药公司，主要业务为研制治疗癌症和免疫疾病的药物。画风如下：
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年7月，百济神州授权新基公司，在美国、欧洲、日本和世界其他地区（亚洲除外），开发和商业化百济的创新药，Tislelizumab。这一合作，收到新基公司支付的预付款2.63亿美元。
另外，新基公司还要支付最多9.8亿美元，用于潜在发展、监管及销售里程碑付款，以及分级特许权使用费。这些费用会按照年销售净额的10%-25%支付。
——再看默沙东。
年10月，百济神州授予默沙东，与pamiparib及lifirafenib两款药品相关的专利权。
其中，截至年3月31日，百济神州已收到就pamiparib的授权预付款万美元，以及万美元的里程碑付款；以及，就lifirafenib的授权而取得的预付款万美元，以及万美元的里程碑付款。
仅从这两项合作的细节，已经能够说明研发能力。正是拥有多项创新药专利，才有资格对外进行licenseout授权研发。
国内有licenseout模式的创新药公司，还有恒瑞、和记黄埔医药、信达生物等。
回到本案，值得注意的是，百济神州不单单只是输出专利，它也引进制药巨头的新药专利，通过licensein的模式引入。
比如，年，新基的全资子公司CelgeneLogisticsSàrl，授权百济神州在中国独家分销及推广其已获批的四个癌症治疗药物，并收取牌照费。分别是ABRAXANE、REVLIMID（瑞复美）、VIDZAZ（维达莎）、avadomide（CC-）。
其中，ABRAXANE、REVLIMID、VIDZAZ均已上市销售，上市时间分别为年9月、年9月和年初。而avadomide还未上市。
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同时，新基公司还表示：“决定在该期限的前五年内，通过持牌境内的第三方将新的肿瘤产品商业化，百济神州有权首先进行谈判以获得商品化的权利。”
这句话翻译一下就是：以后如果有新的药需要授权研发，优先考虑跟百济神州合作。
此外，百济神州也与默沙东达成了licensein的合作方式，引入了PARP抑制剂的专利权。
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你看，百济神州与新基公司、默沙东等巨头之间，是属于一种互相授权的关系。特别需要注意的是，百济神州和新基公司的关系更深。
年7月，新基全资子公司CelgeneSwitzerland，持有百济神州新发行约32.7百万股普通股。8月，百济神州的全资子公司BeiGene(HongKong)，收购了新基上海全部股权。
不仅如此，它还和新基公司进行合作研发。由双方共同提供资金，成立一个项目篮子。这个篮子里未来会有多个合作研发项目。新基公司还会根据项目所处开发阶段所发生成本，按照一定倍数，给予百济神州一定的费用——你看，总体来看，相当于是和巨头深度绑定，一起开拓业务。
不过，看到这里，还没有结束。
注意，虽然现阶段，百济神州的收入主要来源于授权研发，但是，其未来的收入结构，会伴随着其自主研发药品的上市，而发生改变。
其中，其自主研发的核心候选产品有Zanubrutinib（BGB-）、Tislelizumab（BGB-A）、Pamiparib（BGB-）。
其中，Zanubrutinib（BGB-）、Tislelizumab（BGB-A）、Pamiparib（BGB-），都正处于全球3期及中国关键性2期试验。
综上来看，其生意流程基本是这两种模式：
1）自主研发模式下：投入研发→采购原材料→采购CRO服务→建厂→市场推广→销售；
2）授权研发模式下：投入研发→授权专利→预收授权费→里程碑款以及销售分成；
无论是哪种模式，研发都是重中之重。
—03—BTK抑制剂
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对医药企业来说，在研药品多少、需求量高低，直接决定未来收入的规模。目前，百济神州有三款核心产品在研，两款主打淋巴癌，一款主打卵巢癌。
先来看淋巴癌。
淋巴癌，是免疫系统的恶性肿瘤，可发生在身体的任何部位，通常以实体瘤形式，生长于淋巴组织丰富的器官中，如：淋巴结、扁桃体、脾及骨髓。易感人群通常具有以下特点：经常接触放射线、染发剂、压力过大、携带遗传基因等。
此病，已经成为最近10年全球发病率增速最快的恶性肿瘤之一。
全球平均每9分钟就有1个新发淋巴瘤病人，我国每年也会新增患者约2.5万人。居我国常见十大恶性肿瘤的第八位。在我国，淋巴瘤的发病率约为6.7/10万，占全部恶性肿瘤发病的2.46%，死亡率为1.5/10万。
淋巴，人类抵御外界病毒和细菌的一道关卡，遍布全身，其癌变最难察觉，且发病最快、死亡最快，还曾被称为“世界上唯一不能治愈的癌症”。
淋巴癌可以分为：非霍奇金淋巴瘤（NHL）、霍奇金淋巴瘤（HL）。其中，NHL发病率远高于HL，占淋巴瘤的90%左右。
另外，由于淋巴细胞有三种，不同种类的淋巴细胞都可能发生癌变，所以，按照发病淋巴细胞分类，可分为：B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、NK细胞淋巴瘤。其中，B细胞淋巴瘤约占总发病数的70%-85%。
以B细胞淋巴瘤为例来看——B细胞依赖于骨髓，正常B细胞在遇到病毒等抗原刺激时，会形成浆细胞并产生抗体，进入血液，参与免疫反应。但是，一旦B细胞出现增殖反应，会去正常的反馈控制，最后导致淋巴瘤的产生。
淋巴癌的表现，有：无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大，伴有发热、盗汗、消瘦、瘙痒等全身症状。
通过上面对淋巴瘤的梳理，大致可以想到几种治疗淋巴瘤的方法：
一是，针对B细胞淋巴瘤，可以通过抑制其细胞增长的方法来控制淋巴瘤的发展，即BTK抑制剂方式；
二是，对于T细胞淋巴瘤，可以通过增强T细胞的免疫功能，从而达到杀死癌细胞的目的，即PD-1抗体、CAR-T等方式；
好，了解完病理和药理，来看看治疗淋巴癌的两款药：Zanubrutinib（BGB-）、Tislelizumab（BGB-A），这两种药的作用原理不太一样。
Zanubrutinib，是一种BTK抑制剂，主要适应症为淋巴癌、白血病等。BTK（布鲁顿酪氨酸激酶），是B细胞抗原受体信号通路的关键组成部分，并且是各种淋巴瘤中细胞增殖及细胞存活的重要调节剂。
BTK抑制剂的作用，就是阻止BTK的激活，从而抑制B细胞中的恶性白血细胞生长。
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目前，在我国上市的BTK抑制剂，仅有伊布替尼（强生公司）一种。不过试验表明，相较于伊布替尼，Zanubrutinib对BTK的选择性更强，脱靶现象较少，对BTK靶点的抑制作用更强。
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注意，伊布替尼在年前三季度，销售额已经达到32.36亿美元。
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