弥漫大B细胞淋巴瘤合并急性髓系白血病一例

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往期回顾：

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慢性淋巴细胞白血病（CLL）一例及文献复习

我眼中的AML-MRC（急性髓系白血病伴骨髓增生异常相关改变）

王益松，医院

王蓉、王琰和王慧，南京医院，医院血液病理诊断中心

张建富，南京医院，医院血液病理诊断中心

张姝，苏医院检验科

郑潇寒*，南京医院，医院检验科

一般资料及病史

患者夏某某，男，71岁，

现病史：01年4月7日因左侧颈部淋巴结肿物，医院，行左侧颈部淋巴结活检术，医院考虑B细胞恶性淋巴瘤，我院病理会诊符合弥漫大B细胞淋巴瘤（非生发中心亚型），见附图。

体格检查：神清，精神尚可，贫血貌，无畏寒发热，无夜间盗汗，无明显消瘦，左颈淋巴结无痛性进行性肿大，约鸽蛋大小。

解析：

双击淋巴瘤（DHL）是指经FISH发现MYC基因重排同时伴有BCL-和（或）BCL-6基因重排的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）或不能分类的高级别B细胞淋巴瘤（介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间）。

双击淋巴瘤（DHL）患者预后较差，表现出高侵袭性临床特点。病理学特点介于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、伯基特淋巴瘤（BL）和B淋巴母细胞淋巴瘤（B-LBL）之间。

根据FISH报告，该患者排除双击淋巴瘤，诊断弥漫大B细胞淋巴瘤（非生发中心亚型）。

生发中心B细胞亚型：CD10+或BCL-6+、MUM1-。

非生发中心B细胞亚型：CD10-、MUM1+或BCL-6-、MUM1-。

一般实验室检查

一、血常规检查：

患者01年5月18医院查血常规，WBC14.1×10^9/L，Hb97g/L，PLT45×10^9/L，医院予升血小板、消炎抗感染、补液治疗，患者PLT计数始终低下。未见外周血形态分析报告。

01年5月4日，患者为进一步诊治，于我院就诊，查血常规，单核细胞计数4.6×10^9/L，提示单核偏高；Hb87g/L，中度贫血；血小板1×10^9/L，持续降低。Mono、Hb、PLT触犯复检规则，涂片镜检见原始细胞及各阶段幼稚粒细胞。

二、生化检查：

无明显异常

分析：

该患者单核细胞增多伴原始细胞增多，主要考虑：

1、慢性粒-单核细胞白血病（CMML）

、急性髓系白血病（AML-M4/M5）

细胞形态学检查

一、外周血涂片（随骨髓涂片一并送检）

油镜（10×）：

↑可见原始细胞，该细胞呈圆形，胞核较大，圆形或类圆形，核染色质呈细颗粒状，排列均匀，核仁~5个，较小，胞质较少，呈蓝色或深蓝色

↑单核细胞增多，部分为幼稚单核细胞，该细胞圆形或不规则，胞核不规则，呈扭曲、折叠状，或有凹陷或切迹，核染色质聚集呈丝网状，核仁有或消失。胞质量增多，呈灰蓝色、不透明，可见细小紫红色嗜天青颗粒和空泡，部分为成熟单核细胞。

二、骨髓涂片

（一）低倍镜：

骨髓增生明显活跃

（二）油镜：

↑粒系增生明显活跃，原始粒细胞增多，该细胞中等大小，胞浆量中等，呈蓝色，可见Auers小体，胞核呈圆形或椭圆形，核染色体细致，核仁~4个。

↑单核系也异常增生，可见原幼单核细胞，该细胞胞体大，胞浆量丰富，不规则型，呈淡蓝色，可见Auers小体，胞核大，不规则，有折叠，扭曲凹陷，核染色质呈细网状，核仁大，1-3个

（三）POX染色：

↑原幼细胞阳性率为83%，远＞3%；

（四）PAS染色

↑原幼细胞阳性率为4%，＞3%，

（五）NAE+NaF

NAE：原幼细胞阳性率为43%

NAE+NAF：原幼细胞阳性率1%，抑制率超过50%

三、骨髓细胞形态学报告

原始细胞占53.%，单核细胞及其前体细胞占5.%，中性粒细胞及其前体细胞占59.%，因此诊断为ANLL-M4。

四、骨髓活检

（一）低倍镜（×）：

（二）高倍镜（×）

考虑为急性髓系白血病伴B细胞淋巴瘤骨髓浸润。

解析：

CD0抗原是一种B细胞分化抗原，仅位于前B细胞和成熟B细胞，它在95%以上的B细胞性淋巴瘤中表达，而在造血干细胞、血浆细胞和其他正常组织中不表达。

免疫分型

流式细胞术提示为急性髓系白血病，伴单核细胞分化。

细胞遗传学与分子生物学

细胞遗传学：

该患者为复杂核型

分子生物学：

IGH、IGK基因重排可作为B细胞淋巴瘤的特异性诊断指标。

1.根据外周血、骨髓细胞形态、免疫分型和临床，该患者急性髓系白血病的诊断明确。

.根据骨髓病理、分子生物学和临床，该患者弥漫大B细胞淋巴瘤的诊断也是明确的。

因此，该患者诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）合并急性髓系白血病（AML），即该患者体内两种肿瘤同时存在，细胞形态诊断的急性髓系白血病为非治疗相关。

文献学习

一、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)

DLBCL是成人最为常见的淋巴系统恶性肿瘤，起源于淋巴结或淋巴组织的一种恶性肿瘤，在每年新诊断的非霍奇金淋巴瘤(NHL)中大约占3.5%。以中老年发病居多，男性略多见于女性。有时症状较为隐匿而未引起重视，临床分为为Ⅰ~V期。

1.局部症状

50%~60%的患者表现为无痛性进行性淋巴结肿大，肿大淋巴结压迫周围的组织器官而引起相应症状，如部分患者因纵隔淋巴结肿大导致胸闷、憋气和咳嗽；40%～50%的患者以淋巴结外起病，包括胃肠道、扁桃体、口咽、肝、脾、肺、皮肤、软组织、骨髓及中枢神经系统等。其中胃肠道是最常见的结外发病部位，可表现为腹痛、腹胀、便血等；侵及扁桃体或口咽时，表现为扁桃体肿大、咽痛；累及皮肤及皮下软组织时，表现为皮肤结节、肿块、溃疡；骨髓、肝、脾也为常见侵犯部位，表现为肝脾大，经血常规和骨髓检查提示异常。

.全身症状

可出现发热（体温超过38℃，连续3日以上）、体重减轻(6个月内体重下降超过10%)、盗汗(夜间为主)等B症状，部分患者还可有皮肤瘙痒、疲劳、乏力等表现。

3.血液和骨髓侵犯表现

10%～0%的患者可出现骨髓侵犯而致贫血、白细胞增多或减少、血小板减少等表现；实验室检查可有血β微球蛋白、乳酸脱氢酶(LDH)及红细胞沉降率（ESR）升高等异常。

二、急性粒-单核细胞白血病（AMML）

AMML是一种以粒系和单核系前体细胞共同增殖为特征的AML。本病发病率约占AML的5%~10%，可见于各年龄段，但多见于中老年人。患者表现为中至重度贫血，易见单核细胞浸润，如肝脾大明显、牙龈肿胀，也容易合并中枢神经系统白血病。

（一）诊断标准:

骨髓中原始细胞≥0%，呈粒细胞、单核细胞两系增生。粒细胞及其前体细胞和单核细胞及其前体细胞各占骨髓细胞的≥0%。

根据粒系和单核系细胞增生程度和形态不同，分为M4a、M4b、M4c、M4Eo四个亚型。

1.M4a：以原始和早幼粒系细胞为主，原单核细胞、幼单核细胞+成熟单核细胞≥0%。

.M4b：以原单核细胞和幼单核细胞为主，粒细胞及其前体细胞≥0%。

3.M4c：既具有单核细胞特征又具有粒细胞特征的原始细胞(要双酯酶染色证实)≥30%。

4.M4Eo：除上述特点外，异常嗜酸性细胞(粗大而圆的嗜酸颗粒及着色较深的嗜碱颗粒)占5~30%。

（二）免疫表型分析：

早期原始细胞表达CD34和（或）CD，大多数情况下表达HLA-DR，约30%表达CD7。髓系表达CD13、CD33和CD15，单核系表达CD4、CD11b、CD11c、CD14、CD36和CD64，可表达巨噬细胞特异性抗原CD68和CD，共表达CD15和高强度表达CD64是单核细胞分化的特异性免疫标志。

（三）细胞遗传学和分子生物学检验：

大多数病例有髓系相关的非特异性细胞遗传学异常，如+8。

三、髓系肿瘤合并淋系肿瘤

搜索相关文献，刘泰然等年在《临床血液学杂志》发表《慢性粒单细胞白血病合并外周T细胞淋巴瘤1例报道并文献复习》，陈枫煜等00年在《重庆医学》发表《以骨髓增殖性肿瘤为首发表现的T淋巴母细胞淋巴瘤合并急性髓系白血病1例并文献复习》，李佳明等年在《诊断学理论与实践》发表《慢性粒-单核细胞白血病合并结外非霍奇金淋巴瘤的临床特征分析》，两种血液肿瘤的合并发生机制目前尚不明了，提出的假说如下。

第一，对于首次就诊时就存在淋巴瘤合并急性髓系白血病的患者，可能是由分化成淋系和髓系的同一祖细胞异常克隆的结果，推测是由共同病原体、某些细胞因子作用所致。

第二，淋巴瘤患者免疫缺陷严重，免疫缺陷可能是急性髓系白血病发生的机制。可以激活癌基因诱导复制，产生异常克隆，促使肿瘤的发生。

第三，细胞遗传学异常。染色体的异常及癌基因的存在使得具有潜在的多能分化作用的多能干细胞发生恶性克隆，在不同时期其病变部位和表现形式不同。染色体的损伤可以激活癌基因诱导复制，产生异常克隆，促使肿瘤的发生。本病例的检查结果是44，XY，-4，del(5)(q31)，de(7)(q)，ins(13;?)(q1;?)，-1[8]/46,XY，为复杂核型。复杂核型一般指至少累及3条或3条以上染色体异常，预后较差。

总结

1.在骨髓涂片检查的时候，有时淋巴瘤细胞与急性髓系白血病原幼细胞形态相似，不易辨识，这时需要借助骨髓活检、免疫分型、分子生物学等检查予以支持，当淋巴瘤细胞的胞体大小、胞核、胞质特点与急性髓系白血病原幼细胞在形态上有明显不同的时候，骨髓涂片报告中要重点加以描述。从某种程度来说，骨髓活检是骨髓涂片检查的一种补充，尤其是MDS、MDS/MPN、AA及转移性肿瘤的诊断往往需要骨髓活检作为支撑。

.平时工作中我们要认真对待每一张骨髓片，以低倍镜计数巨核细胞为契机，充分浏览全片，特别是涂片的边缘与尾部，查找可能存在的肿瘤、淋巴瘤、吞噬组织细胞等异常细胞。

3.目前，同一患者发生两种肿瘤的可能性远比我们想象的要多，因此，一元论越来越受到二元论或三元论的挑战，随着新技术的广泛应用，患者同时存在两种以上肿瘤变得越来越常见，值得我们