WHO盘点这些小分子药物有潜力MedC

7月底，世界卫生中心(WHO)更新了第二季度的药物收录情况[1]，其中不少明星公司产品名列其中。众所周知，一个新药的成功，与原研公司的实力息息相关，新药的每一步研究，都离不开所依托的平台。在这篇文章中，小M将结合公开资料，带大家盘一盘有潜力的十个小分子药物。

药物：Dovramilast(CC-);Golcadomide(CC-)

原研公司：CelgeneCorporation(新基医药）

适应症：皮肤红斑狼疮；非霍奇金氏淋巴瘤

图1.Dovramilast作用机制

Dovramilast(CC-)是一种选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，在多种体内炎症性疾病模型中具有活性，具有治疗各种慢性炎症和与传染病相关的细胞因子风暴的潜力，正在进行用于皮肤红斑狼疮的2期临床研究。Golcadomide(CC-)能与CRL4CRBNE3泛素连接酶底物受体CRBN相互作用，诱导转录因子Ikaros和Aiolos的募集和泛素介导的蛋白酶体降解，正在进行用于非霍奇金氏淋巴瘤的1期临床研究。

药物：Batoprotafib（TNO）

原研公司：NovartisPharmaceuticals

适应症：具有KRAS-G12C突变的晚期实体瘤

图2.Batoprotafib(TNO)作用机制

Novartis是一家瑞士-美国跨国制药公司，总部位于瑞士巴塞尔和美国马萨诸塞州剑桥。它是世界上最大的制药公司之一。所生产药物主要有氯氮平(Clozaril）、双氯芬酸(Voltaren)、卡马西平(Tegretol)等。

Batoprotafib(TNO)是来自Novartis的一种选择性的、口服活性的野生型SHP2变构抑制剂。其联合MRTX治疗KRAS-G12C突变晚期实体瘤的1/2期临床试验正在进行。

药物：Mizacorat（AZD）;Vimnerixin（AZD）

原研公司：AstraZeneca(阿斯利康)

适应症：类风湿关节炎；慢性阻塞性肺疾病

图3.Mizacorat(AZD)作用机制

AstraZeneca是一家英国-瑞典跨国制药和生物技术公司，总部位于英国剑桥的剑桥生物医学园区，它已跻身全球最大的制药公司之列，主要药物有Gefitinib等。

Mizacorat(AZD)是一种“First-in-class”的口服选择性非甾体糖皮质激素受体调节剂，旨在替代口服皮质激素治疗炎症性疾病，具有相似的疗效，但安全性更高。其用于类风湿关节炎和II型糖尿病的2期研究正在进行。

Vimnerixin(AZD)是一种有效的口服CXC趋化因子受体2(CXCR2)拮抗剂。其用于慢性阻塞性肺疾病的1期研究正在进行。

药物：Ulonivirine（MK-）

原研公司：MerckSharpDohmeCorp.

适应症：艾滋病

图4.Ulonivirine(MK-)分子式

Merck是一家美国跨国制药公司，总部位于新泽西州拉威。默克公司开发和生产药物、疫苗、生物疗法和动物保健产品。该公司在年财富强中排名第71位，是世界上最大的制药公司之一。Ulonivirine(MK-)是一种新型的HIV-1非核苷逆转录酶抑制剂，在抑制HIV逆转录酶、预防和治疗HIV感染以及预防、延迟发病进展方面有重要作用。相关2期临床研究正在进行。

药物：Vepdegestrant（ARV-）

原研公司：ArvinasInc.Pfizer（辉瑞）

适应症：乳腺癌

图5.PROTAC作用机制[2]

Arvinas是靶向蛋白质降解嵌合体(PROTAC)技术的先驱，是由PROTAC概念提出者——耶鲁大学的CraigM.Crews教授创办的全球第一个实现将此技术的药物上市的公司。辉瑞是一家美国跨国制药和生物技术公司，主要开发和生产用于免疫学、肿瘤学、心脏病学、内分泌学和神经学的药物和疫苗。

Vepdegestrant(ARV-)由Arvinas和辉瑞共同开发，是一种新型PROTAC雌激素受体(ER)降解剂，用于治疗局部晚期或转移性ER阳性/人表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺癌(ER+/HER2-)患者的1期临床研究正在进行。

药物：Ompenaclid（RGX-）

原研公司：Regenxbio

适应症：杜氏肌营养不良症

图6.Ompenaclid分子式

Ompenaclid(RGX-)旨在为一种新型微肌营养不良蛋白提供转基因，其中包括在天然存在的肌营养不良蛋白中发现的C端(CT)结构域的功能元件。

临床前研究表明CT结构域的存在可将几种关键蛋白质募集到肌肉细胞膜上，从而提高营养不良小鼠对收缩引起的肌肉损伤的肌肉抵抗力。一项用于杜氏肌营养不良症(Duchennemusculardystrophy)患者的1期临床研究正在进行。

药物：Gumarontinib（SCC）

原研公司：HaiheBiopharmaCo.,Ltd.

适应症：非小细胞肺癌

图7.Gumarontinib(SCC)作用机制[3]

Gumarontinib(SCC)是一种新型的强效和高选择性c-MET抑制剂，在临床前模型中显示出高抗肿瘤活性和理想的药代动力学特征。一项用于发生MET突变的晚期非小细胞肺癌患者的2期临床试验正在进行。

药物：Certepetide（CEND-1）

原研公司：DrugcendrAustraliaPtyLtd.

适应症：胰腺癌

图8.Certepetide在实体瘤中的作用机制图[4]

Certepetide(CEND-1)是一种双功能环肽(又名iRGD），它通过RGD基序与αV-整联蛋白的相互作用归巢于肿瘤，然后通过与Neuropilin-1的相互作用将实体瘤微环境转化为临时药物导管，能增强共同施用的抗癌剂的肿瘤递送。该药物的1期临床结果发表在权威杂志《柳叶刀》胃肠病学和肝病学上[5]。

胰腺癌除了预后不良外，它还具有致密的细胞外基质基质，是药物进入的物理屏障。由于CEND-1启动的主动转运过程克服了这一障碍，并且其靶受体在晚期胰腺癌中高度表达，因此CEND-1特别适合靶向治疗胰腺癌。

参考文献

1.ChapmanRW,etal.CXCR2antagonistsforthetreatmentofpulmonarydisease.PharmacolTher.Jan;(1):55-68.

2.SchneiderM,etal.ThePROTACtablegenome.NatRevDrugDiscov.1Oct;20(10):-.

3.Are?chaga-Ocampo,Elenaetal."BiomarkersinLungCancer:IntegrationwithRadiogenomicsData".OncogenomicsandCancerProteomics-NovelApproachesinBiomarkersDiscoveryandTherapeuticTargetsinCancer,editedbyCe?sarLo?pez-Camarillo,ElenaAre?chaga-Ocampo,IntechOpen,.

4.LiuX,JiangJ,JiY,LuJ,ChanR,MengH.TargeteddrugdeliveryusingiRGDpeptideforsolidcancertreatment.MolSystDesEng.Oct1;2(4):-.

5.SpringfeldC,NeoptolemosJP.CEND-1:agamechangerforpancreaticcancerchemotherapy?LancetGastroenterolHepatol.Jul5:S-(22)-2.