外周T细胞淋巴瘤继发弥漫性大B细胞淋巴瘤

导读

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）发生率相对较低，在PTCL的基础上继发B细胞肿瘤较为罕见，文献报道多与EB病毒（EBV）感染相关。我们对1例PTCL非特指型（PTCL-N0S）患者在治疗过程中继发EBV阴性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）诊疗过程进行回顾性分析，并复习国内外相关文献，分析其可能机制。

患者，男性，33岁，因淋巴结肿大2年，加重4个月，于年6月首次就诊。患者年出现左腹股沟淋巴结肿大伴盗汗，4个月前（年2月）病情进展，可触及左颈部、腹股沟等处淋巴结，行切片检查，考虑“淋巴瘤”人院。

查体：颌下、颈部、腹股沟等多处淋巴结肿大，质硬，活动度差，无痛；脾脏触诊Ⅰ线px、Ⅱ线px、Ⅲ线+50px。我院对当地切片检查组织（左腹股沟处px淋巴结）进行会诊，病理示：淋巴结结构破坏，异型淋巴细胞弥漫成片，多为中小细胞，核轻度不规则，残留少量淋巴滤泡；免疫组织化学：异常细胞为T细胞，CD2+、CD3+、CD5+、CD20-、bcl-2+、CD4+、CD8-、CD56-、CD30-、CD21残留淋巴滤泡树突细胞（FDC）网阳性，Ki-67阳性率40%，考虑（腹股沟）淋巴结PTCL-N0S。同时安排骨髓穿刺活组织检查及PET-CT检查。

骨髓组织检查：涂片异常淋巴细胞0.，活组织检查及流式细胞术检查无特殊；IgH重排阳性；染色体核型46，XY[20]；PET-CT结果示：颈部、腋窝、腹腔内、腹膜后、腹股沟区多发高代谢淋巴结，脾大伴代谢增高，骨盆诸骨、双侧肱骨及股骨髓腔放射性增高，考虑淋巴瘤浸润后，确诊PTCL-N0S。

患者先后接受4个疗程EPOCH+L-ASP（依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、脂质体多柔比星、门冬酰胺酶）化疗，年10月22日PET-CT及骨髓穿刺活组织检查评价达完全缓解（CR）后采用MA方案（甲氨蝶呤、阿糖胞苷）动员并采集外周血干细胞，因采集物流式细胞术及涂片均示髓系原始细胞异常高值（流式细胞术：异常细胞群占有核细胞22.7%，表达CD34、CD38、CD33、CD13、CD，部分表达CD56，弱表达CD，不表达MPO、cCD79a、cCD3、CD15、cdb、CD64、CD10、CD20、CD14），行骨髓流式细胞术检查示髓系原始细胞4.9%，早幼粒细胞占有核细胞28.5%（表型仍无特殊），荧光原位杂交（FISH）（FGFR1/D8Z2）及融合基因FLT3-ITD、AML1-ETO、CBF-βMYH11、c-kitD突变均阴性。

干细胞动员过程中逐渐出现右下颌下淋巴结大，暂加抗感染观察，2周后人院，B型超声示脾脏及右下领下淋巴结较前进一步增大，骨髓穿刺涂片、流式细胞术活组织检查无特殊（CD34_细胞比例1.76%），行右下颌下淋巴结病理活组织检查：异型淋巴结片状增生，胞体大，椭圆形或稍不规则，核仁明显，散在部分小细胞；免疫组织化学：异常大细胞CD20+、PAX5+、CD10-、bcl-6+、MUM1+、cyclinD1-、CD21少量FDC网阳性；CD2、CD3、CD5、CD7为胞体小的T细胞阳性，CD4较多阳性，CD8少量阳性，CD56-、TdT-、GrB-、Ki-67+40%~50%、EBER-；PCR基因排：IgH+、IgK+、TCRB-、TCRG-，考虑DLBCL。

予利妥昔单抗mg/m2输注后淋巴结消失，复查脾脏再度回缩至正常，其后给予2个疗程RDHAP方案（利妥昔单抗、顺销、阿糖胞苷、泼尼松）化疗，因患者拒绝强化治疗，续以RCHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、吡柔比星、长春新碱、泼尼松）1个疗程出院，目前随访中。

PTCL-NOS是指除有独特临床病理学表现的T细胞淋巴瘤以外，剩下的一大组因缺乏特异免疫表型而不能划分为其他任一类亚型的成熟T细胞淋巴瘤。其病理表现多样，细胞混杂，缺乏特征性，主要依靠免疫组织化学协助诊断，即肿瘤细胞表达T细胞相关抗原CD2+、CD3+、CD5+、CD7+，但CD5、CD7往往丢失；大多数CD4+、CD8-；可表达CD30、CD56；Ki-67阳性率不一，但往往高表达。其诊断同时需要排除滤泡变异型PTCL-NOS（PTCL-NOS-F）及其他类型的PTCL：肿瘤细胞不表达CXCL13及PD-1，且通过滤泡树突状细胞网及内皮血管增生程度，可与血管免疫母细胞淋巴瘤（AILT）等鉴别。

本例患者起病时免疫组织化学提示为成熟T细胞标志，且不具备任何其他明确PTCL亚类的病理特征，缺乏CXCL13及PD1等免疫标志，故诊断PTCL-NOS明确，同时骨髓见异常细胞，尽管缺乏流式细胞术相关证据，但仍考虑W期可能性大。在后来继发DLBCL时，经我院病理科再次核实，仍维持PTCL-NOS诊断。而继发的DLBCL无论病理形态还是免疫组织化学特点，经核实亦为DLBCL的典型表型，且应用利妥昔单抗治疗效果明显，因此两种淋巴瘤的诊断都是确定无疑的。在T细胞肿瘤基础上出现病理类别、免疫组织化学与起病截然不同的B细胞瘤少。

20世纪70年代就有学者在同一患者身上先后发现分别来自T、B细胞的不同肿瘤。但大多以AITL合并或先后出现DLBCL为主要形式，往往认为与EBV相关。

Zettl等年针对PTCL（主要为AITL，包括4例PTCL-NOS）中的B淋巴细胞增，通EBV感染情况进行定性及定量分析，并与之前不含克隆性B细胞增殖的PTCL对比，从统计学方面验证了EBV在疾病发生发展中的重要作用。他们同时探讨了这类疾病的发病模式：PTCL导致机体自身抵抗力低下加上化疗及免疫抑制剂对细胞免疫功能的抑制，引发EBV不断人侵，被感染的B细胞不能正常清除而发生不典型增生，加上自分泌因子促进自身增殖及加强免疫损伤，共同导致B细胞淋巴瘤的发生。

但现实中却存在EBV阴性的情况：Lome-Maldonado等报道了1例EBV阴性却存在明确B细胞IgH克隆重排的患者，因此推论EBV感染并非是导致这类疾病的必要条件。Tan等及Zaki等通过用PCR检测IgH克隆重排，并用EBER标记EBV感染，针对所有PTCL进行了研究，在AITL及PTCL-NOS中均发现了EBV非依赖的B细胞克隆。此外，Furlan等曾报道过1例65岁男性患者，其以脾大、轻度血小板减少伴淋巴细胞增多起病，CT检查并未发现淋巴结，但6个月后患者突然出现锁骨上肿物，最终活组织检查确诊为骨髓的PTCL合并锁骨上淋巴结的DLBCL，并经检查亦无EBV感染的任何证据。类似报道尽管存在，但关于该类EBV阴性疾病的发病的发生机制却更加无法明确。

Balague等年专门针对在PTCL基础上发生的EBV阴性B细胞肿瘤回顾了15例患者，发现EBV阴性的病例似乎更易出现克隆性浆细胞增殖或肿瘤，从而提示EBV阴性病例可能有着与阳性病例完全不同的机制及特征。

接着就有不同学者提出假想：Abou-Elella等推测该类疾病的发生涉及多能干细胞在不同微环境的分化、免疫及化疗等多方面因素；Willenbrock等利用胞嗤睡核苷脱氨酶（AID）标记高频体突变（SHM），推测SHM不依赖EBV参与肿瘤发生；Nicolae等在2例PTCL-N0S-F中通过发现EBV阴性的异常B细胞增殖，结合PTCL-N0S-F细胞表面均存在PD1表达及PD1可能影响抗肿瘤免疫的相关机制研究，推测PTCL-N0S-F中PD1阳性的T细胞可能是引发该类疾病B细胞增殖的原因之一；此外，不少学者还提到肿瘤的“打击逃逸”机制：认为EBV感染机体后，先与因合发病在疾病过中可因突变或其他各种原因发生丢失；甚至Zaki等描述了1例在疾病进展过程中EBER表达下降的病例，为“打击逃逸”假说提供了依据。

本例患者以PTCL-N0S起病，起病时无DLBCL存在的任何证据（有明确病理结果证实），但IgH阳性，故亦不除外开始存在少量B细胞异常克隆可能。在后期，患者发展为以DLBCL为表现的第二肿瘤，尽管之前国内有过EBV阳性的类似病例，但本例患者EBV阴性，这在国内尚鲜见报道。本例患者第二肿瘤发生在首次诊断并治疗后5个月余，时间间隔较EBV阳性病例的29-40个月短，而恰恰与Furlan等及Balague等报道EBV阴性病例的6个月及9个月相近，其发病机制可参考国外学者的各种假说。

据报道，该类疾病往往预后较差，且容易复发。本例患者尽管用利妥昔单抗单药治疗后症状获得一定改善，在序贯化疗后疗效进一步获得提高，但其最终疗效尚待进一步随访。此外，值得一提的是，在粒细胞集落刺激因子（G-CSF）动员及采集过程中，流式细胞术检测患者采集物示CD34+比例异常增高至20%以上，这在正常供者中也不多见，但其免疫表型为正常髓系原始细胞表型，且停用G-CSF后，这群细胞比例自行恢复，故考虑其比例过高为造血干细胞动员个体异质性所致，与肿瘤无关。

作者：吕瑞邱录贵徐燕李健李增军

作者单位：中国医学科学院北京协和医学院血医院

文献来源：白血病?淋巴瘤.24(8)；-

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