妇女高发恶性肿瘤的元凶人乳头瘤病毒

德国科学家HaraldzurHausen因发现人乳头瘤病毒(HPV)导致子宫颈癌，与另外两位科学家共享了年的诺贝尔生理学或医学奖。高危型HPV从肿瘤的启动、发生、发展及恶性表型的全过程都密切相关，是与人类肿瘤关系最为密切的肿瘤病毒。

乳头瘤病毒(papillomavirus，PV)是一组无包膜的小DNA病毒，属乳头瘤病毒科(papillomaviridae)，可感染人和多种高级脊椎动物的皮肤及黏膜上皮组织，诱发产生的疣状增生乃至引发良恶性肿瘤。不同种属的乳头瘤病毒具有严格的种属限制性，不会出现物种间交叉感染，而且具有严格的组织限制性，即只能在相应种属的上皮组织内建立感染并完成病毒的生活周期。因此HPV难以建立动物模型，难以体外培养获得病毒颗粒，限制了HPV的相关研究。

HPV的生活周期与上皮组织的分化密切相关。HPV经过皮肤及黏膜的微小创伤感染上皮的基底干细胞。病毒入侵细胞的受体目前尚不明确，病毒入胞后迁移入细胞核然后脱衣壳，进行病毒基因的转录及表达。感染早期仅表达少量的病毒复制相关蛋白E1和E2，E1/E2复合物与复制起点结合，进一步募集宿主的DNA聚合酶及其他病毒DNA复制所需的相关蛋白，启动病毒基因组的复制。随着基底细胞的分裂，其中一个子代细胞离开基底层进入棘层，病毒基因组以染色质外游离的形式存在，且呈多拷贝，每个感染细胞内病毒基因组的拷贝数多达20～个，另外，此阶段病毒早期表达的E5、E6、E7蛋白在维持感染细胞处于活跃的增殖周期中起着主要的作用，利于病毒基因组的复制转录。随后感染细胞向表层迁移，细胞开始渐进的程序化角化分化过程，病毒基因组的扩增及细胞角质素的表达激活了病毒晚期启动子，启动病毒晚期转录本编码蛋白L1、L2和E4的表达。因此在高度分化的细胞内，构成病毒的各种组分均已准备完毕，病毒外壳蛋白的自组装和对病毒基因组的包裹同时发生，形成完整的病毒，表层细胞破裂后释放，伺机进行下一轮的感染。可以看出在病毒的生活周期中病毒基因组的复制事件发生在上皮组织的基部细胞内，此时晚期蛋白的启动子处于抑制状态，晚期启动子激活及病毒外壳蛋白合成发生在终末分化的表层角化上皮细胞，因此病毒的颗粒包装只能在兼具病毒基因组及外壳蛋白的表层。

HPV主要经高度密切接触传播，嗜皮肤性HPV主要经与感染者病变部位的密切接触而直接传播，或与接触被污染的物体而间接传播，另外感染者本身病变也可直接播散接种到身体的其他部位，母婴之间垂直传播常见于生殖道感染HPV的母亲在分娩过程中传播给新生儿，如儿童复发性乳头状瘤可能是患儿在分娩过程中从阴道分泌物获得HPV-6及-11感染所致。生殖道HPV主要经性行为传播，性活动时HPV可经黏膜-黏膜途径传播，也可经生殖器周围的皮肤-皮肤途径传播。目前HPV已分离鉴定出型，其中2/3为嗜皮肤组HPV，嗜黏膜型仅占1/3。嗜皮肤组HPV感染人角化上皮组织后最常见的病变就是皮肤疣，包括寻常疣、扁平疣、跖疣等。皮肤疣通常为表皮组织的良性增生，愈后较好，多数病变在2年内自行消退。少数病例会持续更长的时间，其病程长短、病变程度及是否恶性转化与机体的免疫状态密切相关。

皮肤型HPV对人类的危害较黏膜组HPV相对较小。黏膜型HPV至今已经分离了约40余种，其中2/3为高危型，其余的1/3为低危型。主要感染人泌尿生殖道、肛周及口咽部的黏膜上皮，诱发的病变包括各种疣状增生、鳞状上皮异型增生及恶性肿瘤。病变发生的部位有宫颈、阴道、阴唇、阴户、外阴、阴茎、肛周皮肤及黏膜的移形区上皮，还可发生在口腔、扁桃体及咽喉甚至支气管等。病变主要为口咽及泌尿生殖及肛周的各种疣状增生、癌前病变及良恶性增生，有咽喉部的尖锐湿疣、儿童复发性乳头状瘤(JORRP)、口腔鳞癌、扁桃体癌、喉癌、生殖器疣(尖锐湿疣(condylomataacuminata))、肛周疣、鲍温氏病、宫颈及阴道和外阴黏膜的不典型增生、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、肛周癌等。良性病变中以男女两性均可发生的尖锐湿疣的发病率最高，尖锐湿疣是我国第二位的高发性病，主要由低危型HPV感染所致，其中由HPV-6及-11感染所致的尖锐湿疣占总数的90%。恶性病变中以妇女宫颈癌的发病率最高，全球范围内，宫颈癌是第二位的妇女高发恶性肿瘤，在某些落后地区是妇女第一位高发恶性肿瘤，由高危型HPV感染所致，其中54%以上的重度异型增生及宫颈癌由HPV-16引起，10%～15%由HPV-18引起。各种感染诱发的黏膜上皮异型性增生的HPV感染型别可检出低危型和高危型，但在中重度上皮异型增生病变中，则为高危型HPV，且以HPV-16为主。宫颈癌及其他部位的恶性病变，都是高危型HPV，检出率最高的与宫颈癌前病变一致，亦为HPV-16。此外，HPV-16及-18型还是阴道癌、外阴癌、肛门和阴茎癌的重要病因。其他部位的肿瘤，如前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌及子宫内膜癌似乎与HPV的感染没有关系，另外HPV感染与肺癌发生的相关性也不显著。

早在19世纪人们就发现妓女的宫颈癌发病率较高，20世纪通过对宫颈癌风险因素的流行病学研究，年zurHausen首次提出宫颈癌可能由HPV感染引起，其所在的实验室于～年从生殖道疣中克隆到HPV-6、-11、-16和-18。年，Meisels和Fortin提出，宫颈分泌物中的凹空的角化细胞(koilocyte)是由感染HPV所致，并指出良性的疣状病变不会进展为宫颈癌，而宫颈上皮中度不典型病变可发展为宫颈癌。这些观点后来都得到了证实。zurHausen等在年完成的HPV与宫颈癌关系的流行病学研究，认为HPV可能在宫颈癌的发病中起重要作用。他们的结论得到体外实验研究的支持。中国医学科学院基础医学研究所李昆\司静懿等领导的研究组自年开始，与中国预防医学科学院病毒学研究所的曾毅院士及德国海德堡肿瘤研究所的zurHausen教授合作，开展对我国宫颈癌的流行病学研究，建立了多重引物PCR法，对中国华北、东北、新疆、贵州、陕西等地区的大规模妇女宫颈癌患者的标本检测发现：HPV-16是诱发我国妇女宫颈癌主要病毒型别，在宫颈癌中阳性率高达60.4%，首次报道了中国妇女宫颈癌的发生与高危型HPV感染相关的文章。

宫颈癌和生殖器疣病因的确定大大推动了相应疫苗的研究。目前已有两种HPV预防性疫苗上市，分别是Merck公司的四价疫苗“Gardasil”及GSK公司的双价疫苗“Cervarix”.“Gardasil”是第一个上市的宫颈癌疫苗。该疫苗为包含HPV-16、-18两个高危型以及HPV-6、-11两个低危型L1-VLP混合性疫苗，蛋白表达体系为酿酒酵母，使用的佐剂为氢氧化铝。“Gardasil”的临床Ⅲ期实验表明，该疫苗的安全性良好，能%预防相关型别HPV引起的生殖器疣以及颈、阴户、阴道的癌前损伤，疫苗的保护期可达5年。“Gardasil”于年6月获得美国FDA批准在9岁以上的人群中使用。

保妇康栓的主要成分是由从中药莪术根茎中提取的莪术油和冰片组成，具有活血、化瘀、清热、消积、止痛、去腐生肌的作用。目前已从莪术油中分离出60多种化学成分，15种已明确具有药理活性，分离出的榄香烯系化合物具有抗肿瘤、抗血栓的作用；吉马酮、莪术醇、莪术酮具有抗菌、抗肿瘤、抗病毒的作用；姜黄素具有抗HPV、抗宫颈癌的作用。莪术油已经广泛应用在肺癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病、结肠癌等肿瘤的研究之中。研究显示，保妇康栓不仅可以直接抑制宫颈癌细胞CaSki和宫颈永生化细胞H8的增殖，并可能通过抑制HPV16E6E7基因表达的分子机制，达到抑制肿瘤的目的。HPV病毒以游离态或整合态和宿主细胞共存，保妇康栓不仅具有抗单纯游离态病毒感染的能力，而且对整合于宿主细胞染色体上的病毒基因片段亦有抑制作用。赵健等人的研究中保妇康栓组治疗4个月后痊愈率及总有效率分别为59.63%、69.57%，较对照组(25.61%、39.02%)差异均有统计学意义(P＜0.01)；治疗8个月后保妇康栓组痊愈率、总有效率分别达到75.17%、82.55%，较对照组(42.11%、53.95%)差异也均有统计学意义(P＜0.01)。此结果揭示保妇康栓中独特的抗HPV成分，能够抑制HPV16E6E7病毒基因片段进而影响E6E7蛋白表达，从而达到治疗HPV感染的目的。

参考文献

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图1从HPV感染到宫颈癌发病过程示意图（图片来源于[5]）