全文版本2017ASCO宫颈癌初级预

目的：提供资源分层，以证据为基础的初级预防建议；方法：ASCO召集了一个多学科并跨国的专家团队，包括肿瘤学、妇产科、公共卫生、癌症防治、流行病学/生物统计学，卫生经济学，行为/实施学和患者交流宣传等方面的专家。专家团队审查了现存的指南，遵循修改过的ADAPTE流程，并通过共识评级组的专家给予评分，最终形成了有评级分级的基于共识的指南。结果：5个现有指南的资源配置条件给予了确认和分析；修改过的建议构成了论据基础。5个指南系统的分析，结合成本-效益分析，为形成正式的共识指南提供了证据，并达成了75%以上的一致。指导意见：在所有的医疗资源配置条件下，9到14岁的女孩均应被推荐行2支宫颈癌疫苗注射预防，间隔期6个月，或者延长至12到15月。HIV阳性的患者需接受3支注射。最大并且充裕的资源配置：≥15岁的年青女性，如果15岁之前接收过初次注射，他们需完成这一疗程；如果15岁之前没有接受过疫苗注射，需要3支预防针的疗程；上述两种情形下，26岁之前均需完成疫苗疗程。有限和基本医疗资源：如果9到14岁女性预防接种后还有充裕的疫苗，那么只接受1支疫苗预防的女性可在15至26岁间接受一支以上的疫苗接种。最大、宽裕和有限的医疗资源：如果优先覆盖女性人群中≥50%的女性已接种，结合充裕的资源和成本效益分析，男孩也可以被接种疫苗，以预防HPV病毒相关的非宫颈癌的癌症和疾病。基本医疗配置：男孩接种不被推荐。

这是ASCO为健康服务提供者和健康服务决策制定者所提供的建议；上述人群可通过遵循此指南在现有医疗资源配置下提供最高水平的服务。这些建议是为了补充而不是取代当地的指南。

一、前言：

该指南的意义是为宫颈癌的初级预防提供专家建议，通过HPV疫苗给药减少HPV疫苗感染，指南面向对象为：临床医师，公共健康服务人员和政策制定者。目标人群为HPV感染和相关疾病的高危人群。宫颈癌是HPV病毒感染的最常见的严重结果。HPV感染的其他疾病有生殖器疣，其他几种生殖器癌，口咽癌，特别是舌根部和扁桃体。这项指南集中于HPV病毒在宫颈癌感染中的作用。大约85%的宫颈癌发生在欠发达地区，特别是中低收入水平的国家，并占这些地区女性癌症的12%。87%的由宫颈癌引发的死亡发生在这些欠发达地区。世界各地，包括国家之间和国家内部，对宫颈癌的初级和次级预防都各不相同。由于这些差异的存在，ASCO选择宫颈癌的初级预防为指南开发的优先主题。

HPV病毒可导致所有的宫颈癌和癌前病变。其中HPV16型和18型与宫颈癌最为相关。据估计：世界范围内全面覆盖目前的HPV疫苗后可减少90%的宫颈癌发生。在美国、欧洲和许多国家地区，2价(HPV16和18)、4价(HPV6,11,16和18)和9价疫苗(HPV6，11，16，18，31，33，45，52和58)均可接种。这些疫苗可预防（未接触过HPV病毒）和减少疫苗中所包括的HPV亚型感染。尽管由于HPV亚型的基因特点，2价和4价疫苗有一些交叉保护作用(例如，HPV45对18，31和HPV33对16)，但是交叉保护的时效仍不清楚。由于不同健康护理中心在宫颈癌预防（接种疫苗和筛查）、治疗和管理水平方面的差异，宫颈癌的发病率和死亡率存在很大的地区和全球差异。

ASCO建立了资源分层指导建议，其中包括：指南开发过程中采用混合方法，对其他机构的临床实践指南的适应性改变，和正式的专家共识。本文总结了该过程的结果，并提出了基于资源分层的实践建议；这些建议基于专家共识和对现有指南的适应性。

在开发资源分层指导建议时，ASCO采用了由“乳腺健康全球倡议”所开发的四层资源设定方法（基本，有限，充裕，最大），并依据“疾病控制优先条例”修改了此框架。ASCO应用循证医学方法制定此指南。

表1.医疗资源的分级标准：应用于初级预防

医疗资源配置分级

界定

基本医疗资源配置

任何公共卫生或初级保健系统均需履行的核心资源或基本服务；在单项临床互动中均需实施的基本水平的服务；对最需要的人群需要接种的疫苗。

有限的医疗资源配置

有限的二级资源或服务，能够对结果进行重大改进，如发生率和成本效益，并可通过有限的财政手段和适量的基础设施实现；有限医疗资源的服务可能涉及一次或者多次互动；为比基本医疗资源覆盖更高比例的人群提供普遍的公共卫生干预措施。

充裕的医疗资源配置

可选并重要的第三方资源或服务；能进一步可改善预后的更完善的医疗资源，增加选项的数量和质量以及个人选择（比如随访患者的能力，和注册的管理机构）

最大化的医疗资源配置

高水平或最先进的资源或服务，可能在一些高资源国家已经使用或可用，或者可能被高资源配置指南所推荐。这些指导方针不适应资源有限的情况，因此被视为低优先度；比如由于成本效应因素无法在其他情况下应用的资源或者措施，以及在资源有限的情况下不切实际的广泛应用。

二、方法和结果[A1]

ASCO召集了一个多学科并跨国的专家团队，包括肿瘤学、妇产科、公共卫生、癌症防治、流行病学/生物统计学，卫生经济学，行为/实施学和患者交流宣传等方面的专家。专家团队审查了现存的指南，遵循修改过的ADAPTE流程，并通过共识评级组的专家给予评分，最终形成了有评级分级的基于共识的指南。

在筛选大量文献后，专家小组选择了5个公共卫生当局或指南开发机构开发的指南、4项系统评价和1项定量审查作为作为理论基础。5项指南包括[世卫组织（WHO）的指南，美国疾病预防控制中心（CDC）的美国免疫实践咨询委员会的指南，国家免疫咨询委员会（NACI；加拿大）的指南，德国指南，澳大利亚免疫条例）。5个指南系统的分析，结合成本-效益分析，为形成正式的共识指南提供了证据，并达成了75%以上的一致。

宫颈癌初级预防，ASCO依据医疗资源分级的指南

指导性问题：什么是宫颈癌初级预防的理想措施

目标人群：普通人群

目标听众：公共卫生部门，癌症控制专业人员，政策制定者，妇产科医师，儿科医生，其他初级保健提供者和公众

建议：疫苗接种是初级预防在目标群体中引起宫颈癌的某些类型的人乳头状瘤病毒（HPV）感染的最佳策略。这种癌症没有其他预防策略可以替代疫苗接种。

在最大和充裕的医疗资源配置下：

哪个人群是在最大和充裕的医疗资源配置中推荐的常规疫苗接种的目标人群？

建议A1a：公共卫生当局，卫生部门和初级保健机构应定期对女孩进行免疫接种，目标年龄范围从9至14岁，越早越好（建议类型：证据支持；证据质量：高；推荐强度：强）。

建议A1b：公共卫生部门可以根据当地政策和资源，将目标人群的上限设定为14岁以上（建议类型：证据支持；证据质量：低；推荐强度：中等）。

在最大和充裕的医疗资源配置中建议使用多少剂量和间隔时间？

建议A2a：对于9-14岁的免疫能力成熟的女性，建议采用双剂次方案（建议类型：证据支持；证据质量：中级；推荐强度：中等）。

建议A2b：两个剂量之间的间隔应至少为6个月，可能长达12至15个月（6个月：推荐类型：证据支持；证据质量：高；推荐强度：强。12至15个月：推荐类型：证据支持；证据质量：低；推荐强度：弱）

建议A2c：接受第一剂疫苗的年龄≥15岁的女孩（超出目标人群的年龄）应接受三剂次疫苗（推荐类型：非正式共识；证据质量：中等；推荐强度：中度）。

在最大或充裕的医疗资源配置中，是否应该为优先年龄组别以外的人群提供疫苗接种，以预防HPV感染？

建议A3：对于已经接受一支疫苗注射并且年龄超过14年的女性，公共卫生当局应提供额外剂次或在26岁前完成注射疗程（推荐类型：证据支持；证据质量：中等；推荐强度：中度）。

在最大或充裕的医疗资源配置中，是否应该推荐男孩行HPV疫苗接种，以最大限度地减少HPV感染？

建议A4：为预防子宫颈癌，如果在最大或充裕的医疗资源配置中，优先接种的女性目标人群的疫苗覆盖率较低（50%），疫苗接种范围可扩大至男孩（推荐类型：证据支持；证据质量：中等；推荐强度：中等）。

为了预防子宫颈癌，如果在最大或充裕的医疗资源配置中，女孩的疫苗覆盖率≥50％，男孩接种疫苗是不推荐的（推荐类型：证据支持；证据质量：不足;推荐强度：弱）。

在有限的医疗资源配置下：

在有限的资源配置中建议使用多少剂量和间隔时间？

建议B2a：对于9岁开始接种免疫能力成熟的女孩，推荐两剂次预防方案（推荐类型：证据支持；证据质量：中级；推荐强度：中等）。

建议B2b：两支之间的间隔应至少为6个月，最多可达12个月-15个月（6个月：证据类型：证据支持；证据等级：高；推荐等级：强。12至15个月：推荐类型：以证据为依据；证据质量：低推荐强度：中等）。

在有限的资源配置下，为了预防HPV感染，应该为优先年龄组别以外的人群提供疫苗吗？

建议B3：如果在优先接种人群达到满意接种率后（最低建议覆盖率≥50％，接种两支；目标覆盖率80％），还有充足的疫苗剩余。对于只接受一剂次和年龄14年的女性，公共卫生部门可以提供额外的剂次或在26岁前完成3剂次接种（推荐类型：证据支持；证据质量：中等;推荐强度：中等）。

在有限的资源配置中，应该推荐男孩的HPV疫苗接种来减少HPV感染吗？

建议B4：在有限的资源配置中，为了预防子宫颈癌，女孩的疫苗覆盖率应≥50％，不推荐接种男孩。

对于预防子宫颈癌，如果在有限的资源配置中对优先女性目标群体的疫苗覆盖率较低（50％），可将接种疫苗扩大至男孩（推荐类型：证据支持：证据质量：中级;推荐强度：中等）。

在基本资源配置下：

在基础资源配置中推荐哪些人群进行常规疫苗接种？

建议C1：公共卫生主管部门，卫生部门和基层健康护理人员应该

为14岁以下优先目标年龄组人群尽早提供HPV疫苗。（建议类型：证据支持；证据等级：高；推荐强度：强）。

在基本资源配置中接种建议多少剂次和间隔时间？

建议C2a：对于9岁以上免疫能力强的女孩，推荐双剂次方案（推荐类型：证据支持；证据质量：中级;推荐强度：中等）。

建议C2b：剂次间隔应至少6个月，最多可达12至15月

（6个月：推荐类型：证据支持；证据质量：高；强度推荐：强。12至15个月：推荐类型：证据支持；证据质量：低；推荐强度：中等）。

在基本医疗资源配置下，是否应该为优先年龄组别以外的人群提供疫苗以预防HPV感染？

建议C3：应强调对优先人群的高覆盖率。在优先接种人群的覆盖率达标（≥50％）和资源允许的情况下，应力所能及地扩展接种人群（推荐类型：证据支持；证据质量：高；推荐强度：强）。

在基本医疗资源配置中，应该推荐男孩行HPV疫苗接种以减少HPV感染吗？

建议C4：为预防子宫颈癌，在基本资源配置中，如果女孩的疫苗覆盖率50％，不推荐接种男孩。

为预防子宫颈癌，如果基本医疗资源配置下优先接种女性人群的疫苗覆盖率较低（50％），疫苗接种可以扩展至男孩（证据类型：证据支持；证据质量：中级;推荐强度：中等）。

对C4的补充陈述：为预防宫颈癌，为男孩接种宫颈癌疫苗并不符合成本效益；因此只有在女性优先接种人群的疫苗覆盖率较低的情况下(50%)，才推荐男孩接种。但是，医疗资源充裕，可满足为预防HPV相关非宫颈癌癌症和疾病而进行的接种；或者为减少迅速流行的HPV病毒，男孩也应该接种疫苗。

在所有资源配置下：

在所有资源配置下，对于HIV阳性或其他原因导致免疫抑制的妇女推荐何种疫苗接种策略？

推荐D：女性HIV阳性或免疫功能低下等原因应遵循相同的年龄的建议，但应接受三剂次（推荐类型：证据支持；证据质量：不足；推荐强度：弱）。

怀孕妇女（所有资源配置）推荐什么疫苗接种策略？

推荐E：孕妇不推荐HPV疫苗（推荐类型：证据支持；证据质量：不足；推荐强度：弱）。

在接受宫颈癌前病变治疗的女性是否应接种疫苗（宫颈上皮内瘤变级别≥2；行宫颈锥切术、宫颈电环切除术或冷冻治疗；所有的资源配置下）？

推荐F：不推荐（数据不足）。

三、指南制定依据和讨论

在最大和充裕的资源配置中，哪些人群需常规接种？

建议A1a：公共卫生当局，卫生部门和初级保健机构应定期对女孩进行免疫接种，目标年龄范围从9至14岁，越早越好（建议类型：证据支持；证据质量：高；推荐强度：强）。

建议A1b：公共卫生部门可以根据当地政策和资源，将目标人群的上限设定为14岁以上（建议类型：证据支持；证据质量：低；推荐强度：中等）。

在最大和充裕的医疗资源配置中建议使用多少剂量和间隔时间？

建议A2a：对于9-14岁的免疫能力成熟的女性，建议采用双剂次方案（建议类型：证据支持；证据质量：中级；推荐强度：中等）。

建议A2b：两个剂量之间的间隔应至少为6个月，可能长达12至15个月（6个月：推荐类型：证据支持；证据质量：高；推荐强度：强。12至15个月：推荐类型：证据支持；证据质量：低；推荐强度：弱）

建议A2c：接受第一剂疫苗的年龄≥15岁的女孩（超出目标人群的年龄）应接受三剂次疫苗（推荐类型：非正式共识；证据质量：中等；推荐强度：中度）。

指南依据和讨论：对导致目标人群宫颈癌的大多数HPV基因型感染，疫苗接种是初步预防的最佳策略。没有其他预防策略可以取代疫苗接种。疫苗接种不能预防所有的致癌HPV型。在试验条件下，9价HPV疫苗由于多包含5个类型（即31,33,45,52和58型），对持续性HPV感染和宫颈、阴道和外阴前期或癌前病变有96%的预防有效率。疫苗覆盖率同HPV感染的改善是同步的。年龄范围（9岁）的下限是依据WHO、疾病预防和控制中心(CDC)、德国及加拿大发布的指南和

监管机构发布的许可证（如欧盟药监局）综合确定的；这同样基于9岁以上的女性和男性的免疫原性数据。年龄范围推荐的上限是基于WHO立场文件和NACI加拿大指南确定的。在一些国家，年龄上限为15至16岁。

RCT实验采用三剂次接种达到了预防效果。随后，研究继续探讨了两剂次接种的免疫原性终点。接种剂次建议的最重要证据来自WHOSAGE系统综述；这也在ASCO采用的指南摘要中给予了描述。NACI指南赞同WHO的建议。如果有4年随访期的免疫原性数据，那么这条建议应再次被评估。现在只有9价HPV疫苗免疫原性终点数据（未发表的数据）。欧盟药监局表示年龄在9至14岁的男性和女性，9价HPV疫苗应给予双剂次。

在大多数临床试验和指南中，第一次和第二次接种间隔为6至12个月。两个接种之间仍然有效的最大间隔是未知的。研究间隔上限时间12个月的其他时间间隔尚未确定，正在进行实验验证（在进行的临床实验；政府编号：NCT）。WHO立场文件建议间隔不超过12至15个月，以便女孩在性活动前完成所有剂量，并指出他们不建议依据最大间隔时间接种。

尽管本指南特别针对宫颈癌，但HPV疫苗接种在预防其他HPV相关癌症（例如肛门生殖器其他癌症和口咽癌）方面也有优势。本指南对这些其他癌症没有提出建议或回顾相关的证据。

但是作为证据来源的一个指南回顾分析了相关数据，并在专题讨论C中详细讨论了疫苗对预防其他癌症的作用。ASCO专家小组赞同最近出版的国际乳头瘤病毒学会关于疫苗安全性的声明。

在最大或充裕的医疗资源配置中，是否应该为优先年龄组别以外的人群提供疫苗接种，以预防HPV感染？

建议A3：对于已经接受一支疫苗注射并且年龄超过14年的女性，公共卫生当局应提供额外剂次或在26岁前完成注射疗程（推荐类型：证据支持；证据质量：中等；推荐强度：中度）。

指南依据和讨论：扩大接种策略的目的是为了解决超出接种最佳年龄的特殊情况。上限年龄26岁得到了多个指南的推荐：如三项疾病预防控制指南、年加拿大指南以及WHO审查的证据的支持。

除了这些指南中讨论的证据，Couto等对年10月之前发布的13项RCT试验进行了高质量的荟萃分析，研究目的为16岁以上的女性HPV疫苗接种。这项荟萃分析无语言限制，包含了在美国、加拿大、南美、欧洲和亚洲进行的实验，并将疫苗与安慰剂和无疫苗接种进行对比。虽然系统性的评估研究有各种各样的结果，但疫苗接种对死亡率影响的数据有限。对于HPV相关CIN等级≥2（CIN2+），合并风险比（RR）为0.80（95％CI，0.62?1.02）。对于HPV相关CIN，意向治疗RR为0.54（95％CI，0.44?0.67）。所有RR均为4年随访时的结果。不良事件合并结局的RR为0.99（95％CI，0.91-1.08）。（此系统评估AMSTAR评级为9.5。）

增加疫苗接种的人群的年龄上限应以相对成本效益为基础，对每个国家和地区均需高质量的成本效益分析（CEA）。成本效益分析应包括（1）根据国家医疗资源配置适用的增量成本效益比（ICER）分析；（2）至少一个包含最重要参数的双向敏感性分析。

在最大或充裕的医疗资源配置中，是否应该推荐男孩行HPV疫苗接种，以最大限度地减少HPV感染？

建议A4：为预防子宫颈癌，如果在最大或充裕的医疗资源配置中，优先接种的女性目标人群的疫苗覆盖率较低（50%），疫苗接种范围可扩大至男孩（推荐类型：证据支持；证据质量：中等；推荐强度：中等）。

为了预防子宫颈癌，如果在最大或充裕的医疗资源配置中，女孩的疫苗覆盖率≥50％，男孩接种疫苗是不推荐的（推荐类型：证据支持；证据质量：不足;推荐强度：弱）。

指南依据和讨论：本指南的指导范围仅限于预防宫颈癌；它不会审阅预防其他癌症的文献（例如，口咽癌和/或其他HPV相关的男性癌症）。目前美国疾病预防控制机构建议男孩从11岁或12岁开始接种4价HPV或9价HPV。如果男孩接种疫苗，年龄最好早至9岁；因为他们需要兼顾非宫颈癌和子宫颈癌的预防，所以起始年龄方面有所不同。此外，德国、加拿大和澳大利亚的指南还支持使用4价疫苗最大限度地接种男孩（疾病预防控制机构建议使用9价HPV）。

男性人群接种疫苗可获得直接的受益，可有效预防男性癌症；接种对女性人群也有受益，可在女性接种的基础上，通过群体保护降低HPV相关宫颈癌的发病率；尽管这比增加女孩的疫苗覆盖面成本效益更低。预测模型表明，女孩覆盖率低的时候，宫颈癌预防可获益于男孩接种。但是，获益在女孩覆盖率达到80％的水平后将降低。最近，有荟萃分析对来自16个独立模型（代表发达国家）的预测产出进行了分析，证实了之前的研究结果，女性覆盖率带来的收益超过接种男孩；女孩的覆盖率越低，接种男孩的健康获益和成本效益越大。

如果女孩的覆盖率达到50％，那么接种男孩对宫颈癌预防的作用已接近边际（基于成本效益分析），其获益仅限于降低非宫颈癌的风险。需要注意的是，成本效益分析是基于疫苗的价格或市场价格，而不是实际的政府支付的价格。因此，接种男孩的好处可能比以前估计的更大。为了预防宫颈癌，应优先向最大范围的女性人群提供疫苗接种。ASCO专家小组认为，如果公共卫生当局有充足的资源专门用于预防宫颈癌以外的罕见的HPV相关癌症，可以向男孩提供HPV疫苗。在本指南中，接种的剂次需遵循与年龄有关的建议。

在有限的医疗资源配置下：

建议B1：有限资源配置中关于接种年龄人群和剂量数量与更高资源配置的建议相同。

在有限的资源配置中建议使用多少剂量和间隔时间？

建议B2a：对于9岁开始接种免疫能力成熟的女孩，推荐两剂次预防方案（推荐类型：证据支持；证据质量：中级；推荐强度：中等）。

建议B2b：两支之间的间隔应至少为6个月，最多可达12个月-15个月（6个月：证据类型：证据支持；证据等级：高；推荐等级：强。12至15个月：推荐类型：以证据为依据；证据质量：低推荐强度：中等）。

在有限的资源配置下，为了预防HPV感染，应该为优先年龄组别以外的人群提供疫苗吗？

建议B3：如果在优先接种人群达到满意接种率后（最低建议覆盖率≥50％，接种两支；目标覆盖率80％），还有充足的疫苗剩余。对于只接受一剂次和年龄14年的女性，公共卫生部门可以提供额外的剂次或在26岁前完成3剂次接种（推荐类型：证据支持；证据质量：中等;推荐强度：中等）。

在有限的资源配置中，应该推荐男孩的HPV疫苗接种来减少HPV感染吗？

建议B4：在有限的资源配置中，为了预防子宫颈癌，女孩的疫苗覆盖率应≥50％，不推荐接种男孩。

对于预防子宫颈癌，如果在有限的资源配置中对优先女性目标群体的疫苗覆盖率较低（50％），可将接种疫苗扩大至男孩（推荐类型：证据支持：证据质量：中级;推荐强度：中等）。

说明：为预防宫颈癌而对男孩的预防接种并不符合成本效应，除非女性优先目标人群的疫苗覆盖率低（50％）。或因为其他原因可能将接种疫苗扩大到男孩，例如防止其他HPV相关非宫颈癌癌症和疾病（例如，生殖器疣）和/或减少更快速的流行HPV。

指南依据和讨论：这些建议遵循WHO的准则。有限的资源配置中的男孩的年龄应该与有限资源配置中女孩的接种年龄相同。这些建议和禁忌症的例外情况已在产品注意事项中列出，并可能受到无法适当接种疫苗的缺乏的资源配置（如设备，冷链等）的影响。优先接种目标人群的高覆盖率应当被强调，同时应考虑到任何相关的社会文化因素。如果实际资源比有限的资源配置通常提供的要多，女性接种疫苗的年龄组应该扩大。有一些证据表明男孩疫苗接种可有效预防宫颈癌；然而，成本效益分析有矛盾的结果，而中低收入国家的大多数成本效益分析证明：男孩接种疫苗对减少子宫颈癌的风险有边际效益，因此应当优先考虑接种女性人群。

在基本资源配置下：

在基础资源配置中推荐哪些人群进行常规疫苗接种？

建议C1：公共卫生主管部门，卫生部门和基层健康护理人员应该

为14岁以下优先目标年龄组人群尽早提供HPV疫苗。（建议类型：证据支持；证据等级：高；推荐强度：强）。

在基本资源配置中接种建议多少剂次和间隔时间？

建议C2a：对于9岁以上免疫能力强的女孩，推荐双剂次方案（推荐类型：证据支持；证据质量：中级;推荐强度：中等）。

建议C2b：剂次间隔应至少6个月，最多可达12至15月

（6个月：推荐类型：证据支持；证据质量：高；强度推荐：强。12至15个月：推荐类型：证据支持；证据质量：低；推荐强度：中等）。

在基本医疗资源配置下，是否应该为优先年龄组别以外的人群提供疫苗以预防HPV感染？

建议C3：应强调对优先人群的高覆盖率。在优先接种人群的覆盖率达标（≥50％）和资源允许的情况下，应力所能及地扩展接种人群（推荐类型：证据支持；证据质量：高；推荐强度：强）。

在基本医疗资源配置中，应该推荐男孩行HPV疫苗接种以减少HPV感染吗？

建议C4：为预防子宫颈癌，在基本资源配置中，如果女孩的疫苗覆盖率50％，不推荐接种男孩。

指南依据和讨论：对基本资源设置的建议是基于世卫组织的指导原则。在有些情况下，在接种疫苗时女孩的艾滋病毒状况可能是未知的。因此，为艾滋病毒状况未知的女孩提供疫苗的当局应遵循年龄相关建议。最重要的是要覆盖高优先度的年轻女孩。如果国家或地区有一定数量的资源，那么首先要提高女孩的覆盖面。关于男孩的决定取决于流行率、覆盖面、资源和成本效应分析等。另外，某些环境中的社会文化问题也可能影响到政策决策。扩大疫苗接种不应该以牺牲优先人群的高覆盖率为代价优。因此，只有优先人群接种的覆盖面足够大（例如，50％，目标80％），当局可扩大疫苗接种年龄。

关于接种男孩的进一步讨论（所有资源配置下）

指南依据和讨论：疫苗覆盖对于减少目标人群的HPV流行率（流行HPV）至关重要。在基本和有限的配置中，最重要的是要保持女孩的高度覆盖率，同时推荐安全的性交以减少病毒传染给未接种的女孩。基本医疗资源配置应专注于达成接种女孩的80%覆盖。在更充裕的医疗资源配置中，接种男孩的范围和目的应该取决于优先目标女性人群的覆盖率。如果女孩的覆盖面低（50％），接种应该延伸到男孩。如果女孩的覆盖面高，除了最大和充裕的医疗资源配置之外，不建议为预防宫颈癌对男孩进行疫苗接种；男性可以接种疫苗以预防其他HPV相关的非宫颈癌癌症和疾病。

疫苗接种的男孩也可以减少人群病毒库，并可能有助于减少HPV感染的传播。因此，男孩的免疫接种可能会降低女性人群中子宫颈癌以及其他HPV相关疾病的总体负担。然而，建模表明，一旦实现了女孩的适度覆盖，这种收益就相当有限（C.Whlr和V.Tsu，年8月）。此外，男孩和青少年本身可以从预防HPV相关感染和疾病（例如减少生殖器疣和男性肛门癌）中获益。如上所述，审阅HPV疫苗对宫颈癌以外疾病结局的益处超出了本指南的范围。

因为许多其他疾病和癌症也高度归因于HPV，总的社会效应不应仅统计宫颈癌。近期一项系统分析评估了这一问题。这项分析纳入了在发达国家报告的增量成本收益比的研究，都是三剂次接种。对照组是女性唯一的疫苗接种策略。用于比较的终点是质量调整生命年（QALY）和增量成本收益比。这篇文章审阅了17项研究。其中包括一个男同性恋的研究。12岁接种男性的每年QALY获得的价值为17,美元（肛门和生殖器疾病)。具体到宫颈癌，如果两性均接种，每QALYGAIN为28,美元至,美元。如果HPV相关疾病在一个国家普遍存在，两性接种而导致较高的增量成本收益比可能仍然是可以接受的，HPV相关疾病管理的负担肯定会高于初级预防成本。

特殊人群的接种

在所有资源配置下，对于HIV阳性或其他原因导致免疫抑制的妇女推荐何种疫苗接种策略？

推荐D：女性HIV阳性或免疫功能低下等原因应遵循相同的年龄的建议，但应接受三剂次（推荐类型：证据支持；证据质量：不足；推荐强度：弱）。

指南依据和讨论：这项建议是基于世卫组织的指南，也符合加拿大和澳大利亚的指南。因为关于免疫原性的数据不足，不推荐使用双剂次方案。如果女孩的艾滋病毒状况不明，当局应根据基本医疗资源配置中年龄相关建议向女孩提供疫苗。艾滋病毒阳性的女性和男性以及7至12岁的艾滋病毒感染儿童接受三剂次方案，未显示安全性降低。当然最重要的是，这个人口中的女孩应接受针对艾滋病毒的抗逆转录病毒治疗。

怀孕妇女（所有资源配置）推荐什么疫苗接种策略？

推荐E：孕妇不推荐HPV疫苗（推荐类型：证据支持；证据质量：不足；推荐强度：弱）。

指南依据和讨论：该建议是基于世卫组织和澳大利亚免疫接种指南。由于缺乏足够的安全证据，怀孕期间不推荐使用HPV疫苗接种；然而，也没有任何造成伤害的证据。在接种疫苗前不必进行妊娠试验，也不必在接种疫苗后终止妊娠。接受一剂或两剂的妇女在怀孕完成时应接受第二剂和/或第三剂。没有必要重新启动完整的疫苗接种计划。

在接受宫颈癌前病变治疗的女性是否应接种疫苗（宫颈上皮内瘤变级别≥2；行宫颈锥切术、宫颈电环切除术或冷冻治疗；所有的资源配置下）？

推荐F：不推荐（数据不足）。

指南依据和讨论：没有充足的数据证实。有HPV感染史和/或宫颈癌癌前病变治疗史的女性人群，给予疫苗没有充足的证据。在切除高级别宫颈疾病之前或之后接受HPV疫苗注射的妇女的研究显示了不同的结果，有些研究表明没有效果。没有有说服力的证据表明：与年龄相近的妇女相比，具有HPV相关异常病史的妇女发生新的感染的风险没有明显不同。HPV疫苗接种应根据本指南给出的年龄和资源相关建议提供。HPV状态，包括HPV检测或HPV相关异常史（例如异常细胞学检查结果或宫颈活组织检查），不属于为HPV疫苗提供决策的一部分。HPV16或18感染的可能性随着宫颈异常的严重程度而增加，疫苗接种的总体效果会降低。应该告知妇女临床试验结果疫苗将对现有的HPV感染或宫颈病变有任何治疗作用。接受过癌前病变质量的妇女和她们的医生应遵循常规的术后随访建议。

一篇文章发表了关于这部分人群的一个2价疫苗的随机试验的目前结果；一些参与者患有HPV感染，但接种后感染无好转，疗效没有差异。一篇文章分析了进行过LEEP手术并接种的患者，进行回顾性病例对照分析。非接种妇女有更高的CIN2到3级的复发；多变量分析显示未接种是复发的预后因素。一个双盲，安慰剂对照的RCTFUTUREI和II实验既往纳入了未经筛查和未知HPV感染状态的妇女；一篇文章对其中接受宫颈手术的亚组患者，进行了非预设的回顾性分析。之前接受过疫苗接种的宫颈手术患者再发生HPV相关病变的风险有统计学意义的下降。总之，宫颈癌疫苗对有癌前病变的女性的预防作用不明；仅有回顾性实验，仅包括少数患者和/或混合患者。在专家小组讨论为这个人群提出建议之前，需要进行更大的前瞻性研究来证实。

四、特别评论

主题A

在接种疫苗的人群中，推荐用于二级预防干预组合策略的成本效益比例？

接种疫苗不会取代筛选。在收集更多数据之前，需要筛选疫苗接种的人群。许多国家的筛查的测试和间隔仍在评估之中。接种疫苗的妇女的筛查的初步变化可能是增加筛选开始的年龄。在ASCO筛查资源分层指南中，疫苗接种后的筛查正在讨论细节。

主题B

是否需要注册制度（即纳入，排除或监视潜在的不良影响）来评估接种的影响和覆盖面？

在筛查和癌症登记处，需要明确疫苗的实施情况、覆盖范围和结果。加强的监测系统对免疫不良反应事件的追踪，特别是罕见或晚期发生的事件至关重要。筛选和癌症登记机构是追踪疫苗的长期结果所必须的，特别是子宫颈癌的预后、以及免疫原性和保护的持续时间的需要。筛查和疫苗接种两组数据的联系可以更安全、有效和合理地整合这两个预防策略。在基本和有限的医疗资源配置中，公共卫生服务提供者需要记录接种疫苗的合格女孩和男孩的百分比。所有国家或地区应掌握符合条件的女孩和男孩接种疫苗的基本覆盖率的数据。随着新的国家和地区引入HPV疫苗接种，他们需要更新WHO扩大免疫方案，记录给药剂量和收集不良事件报告。在有限的资源配置中，政策制定者和公共卫生当局应该监测该国至少一个地区的基于人口的癌症登记信息。在充裕的资源配置中，政策制定者和公共卫生机构应实施监测系统，监测HPV感染和HPV相关癌前病变。

在充裕的医疗资源配置下，政策制定者和公共卫生部门应登记HPV感染和相关癌症。注册制度可以排除虚假的关联，并确定应用期间罕见的不良事件。最大资源配置国家应该建立监测，通过收集连续纵向数据来记录疫苗接种、筛查和癌症登记的联系，但是要实现这一点需要大量的联系工作。

主题C：安全

HPV疫苗的安全性已经在RCT中得到广泛评估，并在上市后使用的被动和主动的疫苗监测加以验证。无源监视是接种人（或其他人）和医疗专业人员在日常实践中，向制造商和国家监测系统的主动上报，例如美国疫苗不良事件报告系统（VAERS），澳大利亚治疗用品管理局的数据库，或跨国数据库，如WHO全球个人病例安全报告数据库系统以及欧盟的疫苗接种计划科学与技术评估。主动监视是实施系统程序，以积极寻求和识别发生在规定期限内和/或人群内的临床重大事件，并包括由制造商或国家监管机构发起的大型后期研究。与所有严重的疫苗不良事件一样，重要的是及时进行适当的调查，以确定事件是否由疫苗引起，以及是否有任何需要采取补救措施。药物警戒面临的关键挑战是将真实的不良事件与与疫苗接种无关的背景条件区分开。基于人群的潜在发病率数据，在疫苗接种人群观察和预期发现不良事件。

在向VAERS报告后，疾病预防控制机构和美国食品和药物管理局分析了严重的事件和死亡以及上市后数据的报告，发现事件与4价HPV疫苗接种没有因果关系。发病率和死亡率每周报告也包括其他不良事件报告的分析，其中包括来自丹麦、瑞典和法国的报告。报告没有发现4价HPV疫苗接种与自身免疫反应、静脉血栓栓塞、神经系统疾病或其他病症之间有任何因果联系

EMA审查了出版物、临床试验数据、上市后数据和报告，并没有发现任何证据表明HPV疫苗可能引起复杂的局部疼痛综合征或姿势性直立性心绞痛综合征。在接种疫苗或未接种疫苗的女孩中，没有证据表明这些综合征的发病率更高。

WHO疫苗安全全球咨询委员会最近在年12月审查了安全数据，并没有发现可改变WHO建议的安全信息。

国际乳头瘤病毒学会评估了WHO、美国食品和药物管理局、疾病预防控制机构、EMA、国际妇产科联合会、英国药品和保健产品监管机构以及澳大利亚治疗药物管理局等出版物的评论，得出结论：没有证据表明，神经系统疾病、自身免疫性疾病或死亡可归因于疫苗，且强调没有死亡与HPV疫苗有关。

本指南符合国际乳头瘤病毒学会关于HPV疫苗安全性的政策声明。

主题D：有性虐待史的儿童及青少年

针对具有性虐待史的儿童和青少年适龄人群提供HPV疫苗是由疾病预防控制机构推荐的，并且该人群可根据本指南中的年龄和资源分层建议接受疫苗接种。由于与性侵相关的宫颈／阴道或肛门创伤的HPV感染风险较高，因此应特别







































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