来源：《华西口腔医学杂志》年6月第37卷第3期作者：郝渝彭显周学东程磊作者单位：口腔疾病研究国家重点实验室国家口腔疾病临床医学研究中心医院牙体牙髓科，成都
[摘要]牙周病作为口腔最常见疾病之一，可造成牙周支持组织的不可逆破坏。近年来，关于牙周病与恶性肿瘤相关性的研究日益增多。本文就牙周病与消化道恶性肿瘤（胃癌、结直肠癌、胰腺癌）、肺癌、乳腺癌三类常见恶性肿瘤的相关性进行讨论，并从免疫、炎症、基因、微生物及其产物等方面总结相关机制，为恶性肿瘤的预防和早期诊断提供新思路。[关键词]牙周病；消化道恶性肿瘤；肺癌；乳腺癌
牙周病是口腔最常见疾病之一，随着牙菌斑积累、菌群失调、牙周袋形成、牙龈退缩、组织破坏和牙槽骨丧失，最终可导致牙齿脱落。虽然通过洁刮治机械去除菌斑减少炎症可减缓牙周病的发展，但是一旦发生骨质丧失，病变将不可逆转[1]。流行病学研究表明，牙周病发病率高达90%，但严重牙周病（社区牙周指数4，附着丧失6mm，探诊深度5mm）的发病率约为10%[2-3]。牙周病的危险因素有年龄、种族、性别、体重指数、吸烟、饮酒、糖尿病等[4]。牙周病与多种微生物混合感染相关，其中牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonasgingivalis，P.gingivalis）、齿垢密螺旋体、福赛斯坦纳菌等，被称之为“红色复合体”[5]。牙周病持续产生的炎症介质和微生物产物，可从口腔局部播散到全身循环，并影响远处的器官。相关研究[6-7]证据显示，牙周病与心血管疾病、不良妊娠结局、风湿性关节炎、糖尿病和肺部疾病有密切关联。牙周病是一类微生态失衡性疾病，微生态失衡对人体生理机能的影响，除了牙周病以外，还涉及其他疾病，如肥胖、结肠炎、炎症性肠病和结肠直肠癌等[5]。近年来，关于牙周病与恶性肿瘤相关性的研究日益增多。在一项随访平均14.7年的队列研究中，患有严重牙周病者患恶性肿瘤的风险增加24%，其中患肺癌风险增加%，患结直肠癌风险增加%[8]。Dizdar等[9]将年龄与性别标准化后，牙周炎患者患恶性肿瘤的风险增加了77%。患有牙周炎的女性患乳腺癌的风险增加了%，患有牙周病的男性患前列腺癌和血液系统恶性肿瘤风险增加了%。在卫生专业人员随访研究（healthprofessionalsfollow-upstudy，HPFS）的早期前瞻性队列分析中，严重牙周病受试者患非霍奇金淋巴瘤的风险增加31%[10]。本文将从消化道恶性肿瘤（胃癌、结直肠癌、胰腺癌）、肺癌、乳腺癌三类常见恶性肿瘤与牙周病的相关性进行讨论，并总结相关机制，揭示牙周病与恶性肿瘤发生发展的关系。
1牙周病与消化道恶性肿瘤的关系
1.1胃癌尽管近年来胃癌的发病率和死亡率有所下降，但胃癌仍居于第五大常见肿瘤，是癌症死亡的第三大原因[11]。幽门螺杆菌（Helicobacterpylori，H.pylori）的定植、吸烟、高盐与腌制食品的摄取等是胃癌的风险因素已被证实[12]。近年来，关于牙周病和胃癌的相关性研究日益增多。Sun等[13]发现胃癌癌前病变患者有更高的牙周探诊出血（bleedingonprobing，BOP）率（31.5%，对照组22.4%，P0.05），唾液和菌斑样本中有更高丰度的牙周致病菌（齿垢密螺旋体、伴放线聚集杆菌）。Meurman[14]认为口腔卫生维护与胃腺癌有关，若每天刷牙少于1次，患胃贲门癌的风险将显著增高。胃癌的公认致病菌H.pylori在中重度牙周病患者中检出率较高，且龈下菌斑中H.pylori检出率明显高于龈上菌斑[15]。在菌斑中检出的H.pylori的基因型多为高致病毒力的CagA、VacA基因型[16]。学者[17]还提出口腔（牙菌斑、唾液、舌、扁桃体、根管、口腔黏膜等）可能是H.pylori的一个贮藏库。甲酰肽受体（formylpeptidereceptor，FDR）是一类主要表达于炎性细胞的跨膜G蛋白偶联受体，FDR1基因相关的牙周病被认为可能会增加FDR1基因相关胃癌的易感性[18]。Sun等[19]认为，牙周感染引起的炎症是促进胃癌发展的原因之一，炎症会增加自由基的产生，导致细胞凋亡、坏死或增殖。机体组织长时间暴露于炎症介质中，会增加细胞增殖和突变，从而导致癌变。1.2胰腺癌胰腺癌相对少见，但致死率极高。Chang等[20]通过一项多达十余万人的前瞻性队列研究发现，胰腺癌与牙周病有明显相关性，且研究对象大于65岁者相关性更显著。Miskiewicz等[21]发现，具有促炎作用的NOD样受体基因中，QK、FL的单核苷酸多态性是牙周炎、胰腺癌、慢性胰腺炎的共同特性。部分牙周病细菌可以通过降解精氨酸引起抑癌基因P53、原癌基因K-ras精氨酸突变，从而影响胰腺癌的发生发展[22]。Michaud等[23]研究发现，带有高水平P.gingivalis抗体（ng·mL-1）的个体的患胰腺癌风险是对照组的2倍。Ahn等[24]也发现P.gingivalis的血清抗体IgG与消化道肿瘤具有相关性，认为消化道肿瘤与P.gingivalis相关且独立于牙周病，P.gingivalis有望成为消化道肿瘤的微生物标志物。龈下菌群优势菌具核梭杆菌（Fusobacteriumnucleatum，F.nucleatum）已在胰腺肿瘤组织中被发现，并且F.nucleatum的物种水平与胰腺癌的预后有显著相关性。F.nucleatum有望成为胰腺癌预后的生物标记物。伴放线聚集杆菌也会增加患胰腺癌的风险[25]。吸烟已被证实是胰腺癌发生的高危因素[26]，某些属于龈下菌斑的口腔细菌，如韦荣菌属和链球菌属可激活香烟中的致癌物质亚硝胺。1.3结直肠癌结直肠癌（colorectalcarcinoma，CRC）是癌症死亡的第4大原因，全世界每年有人死于结直肠癌[27]。Momen-Heravi等[28]通过一项多达名女性护士的前瞻性队列研究，发现当牙周病患者余留牙数目少于17颗时，患CRC的风险会增加20%，并且以牙丧失为主要表现的牙周病会增加全身炎症反应，导致免疫失调和肠道菌群改变，因此影响结直肠癌变的发生。作为牙周病的主要致病菌，P.gingivalis可随唾液吞咽进入肠道[29]。Nakajima等[30]通过小鼠口服P.gingivalis实验发现，小鼠肠道菌群发生改变（拟杆菌门丰度增加，厚壁菌门丰度降低），血清内毒素水平上升，肠道组织的紧密连接蛋白-1与闭合蛋白的基因表达下调，从而增加肠道上皮通透性，削弱肠道机械屏障。F.nucleatum是牙周病患者龈下菌群中的优势菌[31]，在排泄物中少见，但可以从炎症肠道黏膜中分离培养。Castellarin等[27]通过聚合酶链反应发现结直肠癌组织中有过量的F.nucleatum。F.nucleatum的主要毒力因子FadA黏附素可通过结合血管内皮细胞上的钙黏蛋白，从而增加内皮细胞对细菌的通透性，引起F.nucleatum的全身播散[32]。Rubinstein等[33]发现，FadA黏附素结合CRC细胞的钙黏蛋白后，通过激活β-连环蛋白调节转录，上调一系列致癌基因和炎症基因的表达，从而刺激CRC细胞的增殖。FadA黏附素在钙黏蛋白的结合位点是一包含11个氨基酸的结构域，与该结构域相对应的合成肽可阻止F.nucleatum结合和入侵CRC细胞，从而抑制致癌基因与炎症基因的表达[33]。由此，FadA黏附素作为F.nucleatum的特殊毒力因子，可发展成为理想的早期CRC诊断的标志物，同时，FadA黏附素结合位点提供了新的预防和治疗靶点[34]。
2牙周病与肺癌的关系
肺癌是世界第三常见癌症（仅次于乳腺癌与结直肠癌），是男性癌症致死第一大原因[35]。肺癌的发病主要由烟草消费引起，也可以由职业暴露引起，比如空气污染、室内的烹饪油烟以及室外的颗粒物吸入等。然而口腔与呼吸道起始端相通连，口腔健康与肺癌的关系不可忽视。一项涵盖了5项队列研究的例患者的系统评价指出，牙周病会增加24%的患肺癌风险[36]。牙周袋深度作为判断牙周病严重程度的指标与肺癌的发展有显著关联[37]。Mai等[38]认为牙周探诊深度取决于牙龈炎症与退缩情况，反之牙槽嵴丧失高度可以较为准确地反映牙周长期暴露于龈下细菌感染与发生改变的宿主免疫反应。在绝经后妇女中，全口平均或严重位点的牙槽嵴丧失高度与肺癌风险增加有关。同时牙周致病菌——橙色复合体（具核梭杆菌、中间普雷沃菌、直肠弯曲菌）与肺癌也具有相关性[39]。口腔与呼吸道起始端相通连，肺部对口腔细菌的吸入很可能导致口腔细菌定植于肺。口腔牙菌斑可作为呼吸道致病菌的贮存库[40]。Scannapieco等[41]对口腔细菌和肺部疾病的关系提出以下假设：1）对口腔致病菌的吸入会导致支气管炎和其他呼吸道感染发生；2）唾液中的牙周病相关酶会改变呼吸道黏膜表面，促进致病菌对其附着和定植；3）牙周病相关酶会破坏致病菌表面的唾液薄膜，从而避免病原菌从黏膜上被清除；4）牙周组织产生的炎症因子可以改变呼吸道上皮，促进致病菌感染。拥有肺部疾病史的患者会大大增加患肺癌风险。
3牙周病与乳腺癌的关系
乳腺癌是世界第二大常见癌症，也是女性中最常见癌症。乳腺癌多发于绝经后妇女，平均年龄为61岁。大多数确诊病例的5年生存率超过80%，因此，乳腺癌患者的长期生存质量应该被
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