Axicel作为大B细胞淋巴瘤二线治疗

对于复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/RLBCL）患者而言，其标准二线疗法为大剂量化疗序贯自体造血干细胞移植，前提是患者对挽救性化学免疫疗法有反应。但某些疾病特征会限制药物反应，如原发难治、年龄调整后国际预后指数(aa-IPI)为高危、伴有双重或三重打击遗传学变异。虽然部分预后较差的患者对挽救性化疗无效或不适合大剂量化疗序贯自体造血干细胞移植疗法，但他们可能受益于不同作用机制的二线治疗方案。

靶向CD19嵌合抗原受体自体T细胞（CD19-CAR-T）疗法药物axicabtageneciloleucel（axi-cel）已被FDA批准用于治疗既往接受过≥2线全身治疗的R/RLBCL患者。据报道，在ZUMA-1临床试验中，难治性LBCL患者接受axi-cel治疗后，83%患者有反应，58%患者能够达到完全缓解（CR）；中位总生存期（OS）为25.8个月，5年OS率为43%。基于此，研究者开展了ZUMA-7临床试验（NCT），该研究是一项国际III期临床试验，评估了axi-cel作为二线治疗方案对比标准疗法在R/RLBCL患者中的疗效和安全性。

患者纳入条件：≥18岁；符合年WHO分类标准且有组织学证据的LBCL；一线治疗表现为难治或一线方案达到CR后不超过12个月复发。患者自身有接受大剂量化疗序贯自体造血干细胞移植疗法的意愿。患者按1:1进行随机分组，分为axi-cel组和由研究者选择的标准化学免疫疗法治疗组（简称标准治疗组）。根据一线治疗反应（难治或复发）和aa-IPI评分对患者进行随机分层。aa-IPI评分有0个危险因素的患者为低危，有1个危险因素的为中危，有2或3个危险因素的为高危。axi-cel组患者接受白细胞单采后接受环磷酰胺和氟达拉滨的预处理化疗，然后接受axi-cel输注（靶剂量为2×CAR-T细胞/kg）。桥接疗法仅限于糖皮质激素。标准治疗组患者接受2或3个治疗周期由研究者决定的铂类化学免疫疗法。达到CR或部分缓解（PR）患者接受大剂量化疗序贯自体造血干细胞移植。主要终点是无事件生存期（EFS）。关键次要终点为缓解率和OS。其余次要终点包括研究者评估的EFS、无进展生存期（PFS）以及不良事件（AE）发生率。

1患者基线特征

自年1月25日至年10月4日，研究共纳入了例患者，1：1随机分为axi-cel组（n=）和标准治疗组（n=）。患者中位年龄为59岁，其中30%的患者年龄≥65岁。74%的患者为原发难治；45%的患者aa-IPI评分为高危组；54%的患者乳酸脱氢酶水平较高；79%的患者为III期或IV期；19%的患者被研究者评估为高级别B细胞淋巴瘤（包括双重或三重打击的淋巴瘤）。患者基线特征在两组之间基本平衡。具体基线特征如表1。

表1

2有效性分析

数据截止日期为年3月18日，随机分组至数据截止日期的中位随访时间为24.9个月。axi-cel组的中位EFS为8.3个月（95%CI，4.5-15.8），标准治疗组为2.0个月（95%CI，1.6-2.8），有统计学差异。axi-cel组估计的24个月EFS率为41%（95%CI，33-48），而标准治疗组为16%（95%CI，11-22）。EFS曲线表明axi-cel组优于标准治疗组（事件或死亡的风险比[HR]，0.40；95%CI，0.31-0.51；P0.）。与标准治疗组相比，在多个亚组分析中，axi-cel均表现出EFS获益。axi-cel组达到CR的患者为65%，而标准治疗组为32%。在中期分析时，中位OS在axi-cel组未达到，在标准治疗组为35.1个月，无统计学差异（死亡风险比，0.73；95%CI，0.53-1.01；P=0.）。在中期分析时，axi-cel组估计2年OS率为61%，标准治疗组为52%。EFS曲线和亚组分析具体如图1。

图1

3安全性分析

所有患者至少有一次任何级别的AE。axi-cel组/例患者（91%）发生了≥3级的AE，而标准治疗组为/例患者（83%）。最常见≥3级的AE是中性粒细胞减少，69%为axi-cel组患者，41%为标准治疗组患者。axi-cel组和标准治疗组分别有50%和46%的患者发生了任何级别的严重不良事件（SAE）。axi-cel组和标准治疗组分别有41%和30%的患者发生了任何级别的感染，分别有14%和11%的患者发生了≥3级感染。axi-cel组有6%的患者发生了≥3级的细胞因子释放综合征（CRS），21%发生了≥3级神经系统事件，但CRS或神经系统事件相关死亡未发生。具体不良事件如表2。

表2

ZUMA-7试验表明，与二线标准治疗相比，axi-cel治疗在R/RLBCL患者中疗效显著提高。虽然使用axi-cel治疗的大多数患者会有高级别AE，但很少产生致命影响，而且毒性程度与先前axi-cel作为三线疗法的研究报告一致。总之从该研究结果来看，Axi-cel似乎可以作为化学免疫疗法和大剂量化疗序贯自体造血干细胞移植方案的替代方案，用于R/RLBCL患者的二线方案。

参考文献：F.L.Locke,D.B.Miklos,C.A.Jacobson,etal.AxicabtageneCiloleucelasSecond-LineTherapyforLargeB-CellLymphoma.NEnglJMed;:-54.DOI:10./NEJMoa.

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