头条药物超敏反应综合征

摘要

药物超敏反应综合征[drug-inducedhypersensitivitysyndrome(DIHS)ordrugreactionwitheosinophiliawithsystemicsymptoms(DRESS)]是一种由有限特定药物引起、累及多器官系统、威胁生命的重症药疹。最常见的致敏药物是抗惊厥药和磺胺药，发病机制与淋巴细胞活化、药物代谢酶缺陷、嗜酸性粒细胞增多及人类疱疹病毒6再活化有关。DIHS以发热、皮疹、淋巴结病、肝炎、白细胞增多以及伴有嗜酸性粒细胞增多为临床特征，同时还具有发病延迟、症状迁延、双峰表现以及多种不同结构药物交叉过敏等独特的临床特点。DIHS的皮疹呈多形性，临床上以麻疹样发疹最常见，同时可累及血液系统、肝、肾、肺、心脏、神经系统、胃肠道和内分泌系统等，造成不同程度的脏器损伤，死亡率可达10%，最常见的致死原因是暴发性肝炎和肝坏死。DIHS的治疗非常具有挑战性。最重要的措施是尽早停用可疑药物和支持治疗。系统应用糖皮质激素是DIHS最核心、最有效的治疗方法。

1.病例摘要

患儿女，10个月，主因“间断发热15d，伴皮疹14d”入院。

现病史：入院前15d，患儿出现发热，体温最高达41℃，自行服用布洛芬后体温可降至正常，但仍可复升，无咽痛、咳嗽、喘憋、腹泻等其他伴随症状。入院前14d，患儿仍发热，自行口服头孢克肟、布洛芬，无好转；当日夜间背部出现红色米粒大小的皮疹，逐渐增多、增大，随后皮疹范围扩大至面部、腹部、大腿近端，遂到当地诊所就诊，给予炎琥宁、地塞米松、复方氨林巴比妥注射液（安痛定）等药物治疗，发热持续且皮疹数目继续增多，并伴有瘙痒。入院前12d，至当地卫生院就诊，考虑“药物过敏”，停用口服抗生素，给予氯苯那敏、小儿氨酚烷胺颗粒及利巴韦林颗粒口服，2d后热退、皮疹完全消退。入院前7d，患儿再次出现发热，自服布洛芬后体温下降，但仍可复升，医院就诊，给予静脉输注头孢吡肟、地塞米松治疗（具体用量不详），病情无好转。入院前5d，体温高达41℃，且再次出现皮疹，表现为腹部首先出现米粒大小红色皮疹，迅速增大、增多，扩展至全身，且皮疹逐渐融合成片。医院就诊，诊断为川崎病，输注丙种球蛋白2次（具体用量不详）以及头孢孟多、地塞米松、热毒宁、喜炎平及复方甘草酸苷等药物（具体用量不详）治疗，病情无好转。入院前1d，于我院皮肤科门诊就诊，查血生化分析示，天冬氨酸转氨酶（AST）71.1U/L，丙氨酸转氨酶（ALT）75.7U/L，乳酸脱氢酶（LDH）.6U/L；血常规示，白细胞34.23×/L，中性粒细胞绝对值3.95×/L，淋巴细胞绝对值23.85×/L，嗜酸性粒细胞绝对值3.68×/L；嗜酸性粒细胞比例10.8%，中性粒细胞比例11.5%，淋巴细胞比例69.7%，红细胞3.81×/L，血红蛋白99g/L，血小板×/L，异型淋巴细胞比例12%；快速C反应蛋白（CRP）14mg/L；心脏彩超示，心内结构未见明显异常，左右冠状动脉内径正常。考虑诊断：①药物超敏反应综合征（drug-inducedhypersensitivitysyndrome,DIHS）？②感染性皮疹？予西替利嗪口服及地塞米松5mg肌注后，体温下降，但皮疹无明显变化，为求进一步诊治，入我科住院治疗。

既往史：入院前1个月患儿无明显诱因出现数次抽搐症状，无发热，医院就诊，诊断为“癫痫”，予苯巴比妥口服半个月，未再出现抽搐症状。

入院体格检查：体温36.2℃，体重11kg，呼吸36次/min，脉搏次/min，血压91/48mmHg（1mmHg=0.kPa）。患儿神志清楚，反应可，全身浅表淋巴结未及肿大，心肺无特殊，腹部平软，无压痛、反跳痛，肝肋下2cm，脾脏未触及。皮肤科检查结果：全身可见弥漫分布的米粒至蚕豆大小的红色水肿性斑疹、斑丘疹，大部分融合成片，压之可褪色。皮疹以面部、躯干为著，基底潮红，手足可见轻度肿胀。未见水疱、大疱、糜烂、溃疡、结痂及脱屑，眼、口腔、外生殖器及肛周黏膜未见受累（见图1）。

2.诊疗经过

患儿为10月龄女婴，急性起病，病史15d，主要症状为间断发热伴皮疹，体温大于38℃，皮疹表现为全身弥漫分布的水肿性斑丘疹，大部分融合成片，伴手足肿胀，外院予抗感染治疗效果不佳。既往有癫痫病史，入院前1个月，开始口服苯巴比妥抗癫痫治疗半月，有复方氨林巴比妥注射液用药史。实验室检查示，白细胞总数升高、嗜酸性粒细胞比例和计数均明显升高，异型淋巴细胞比例明显升高，CRP轻度升高，肝酶ALT和AST水平升高。心脏彩超示，心内结构未见明显异常，左右冠状动脉内径正常。入院诊断：DIHS可能性大。入院后进一步完善病毒学检查，患儿人类疱疹病毒6型（HHV-6）和HHV-7DNA定性和定量均阳性，EB病毒（EBV）抗体四项和DNA定量均阴性，考虑DIHS诊断成立。

入院后，及时给予甲泼尼龙琥珀酸钠（甲强龙）（4mg·kg-1·d-1，实际给予40mg/d）静点抗炎治疗，以及丙种球蛋白（1g·kg-1·d-1，实际给予10g/d）冲击治疗2d，同时给予夫西地酸（20mg·kg-1·d-1，实际给予0.2g/d，Q8h）静点抗感染治疗，给予谷胱甘肽保肝及果糖二磷酸钠保心肌等支持治疗。入院第2天，体温正常，皮疹颜色有所消退；但腹部B超示，肝肋下4.9cm，脾大，血窦开放，提示肝脏进行性增大；肝酶AST.6U/L，较前升高，提示肝脏受损明显。入院后患儿红细胞计数及血红蛋白含量进行性下降。入院第5天，皮疹进一步消退、手足肿胀消失，查血常规示，红细胞2.67×/L，血红蛋白66g/L，凝血五项示，纤维蛋白原（FIB）1.13g/L，为排除噬血综合征或血液系统肿瘤进行骨髓穿刺检查。入院第7天，体温正常，全身皮疹明显消退。入院第8天，查血常规示，白细胞13.48×/L，中性粒细胞计数1.83×/L，比例13.6％；淋巴细胞计数10.69×/L，比例79.3％；红细胞3.19×/L，血红蛋白81g/L，白细胞计数明显下降，红细胞计数及血红蛋白含量较前上升，遂将甲泼尼龙琥珀酸钠减量为2mg·kg-1·d-1，实际给予20mg/d。入院第9天，复查肝功大致正常，骨髓穿刺未见噬血现象和血液系统肿瘤表现，激素进一步减量为泼尼松20mg/d口服；入院第10天，患儿生命体征平稳，体温正常，皮疹基本消退，遂出院（见图2）。出院后随诊至今，无特殊。

3.病例分析

3.1概述

DIHS是一种少见的特殊类型的重症药疹，以发热（通常高于38℃）、全身广泛分布多形性皮损（如麻疹样发疹）、淋巴结肿大、血液系统异常（如嗜酸性粒细胞增多及异型淋巴细胞增多），以及多脏器（如肝、肾、肺、心脏和胃肠道）受累等为临床特征。DIHS区别于其他药疹的特点有：①延迟性：在用药2~6周后延迟发作；②迁延性：停药后常有症状迁延不愈、加重甚至出现数次复发，往往经过1个月以上才能缓解；③双峰性：典型临床表现呈现双峰性，第一峰表现为轻微的麻疹样发疹，停用可疑药物后皮损可自行消退，可能为药物过敏所致；第二峰则表现为严重的剥脱性皮炎，甚至红皮病，伴有发热和嗜酸性粒细胞增多，并可依次出现多脏器损伤，考虑与疱疹病毒序贯性再激活密切相关。

关于DIHS的报道最早见于年，当苯妥英刚开始用于临床抗惊厥治疗时[2]。年，Chaiken等[3]首次报道了一例患者因服用苯妥英而出现“发热、肝炎和剥脱性皮炎”，并命名为“dilantinhypersensitivity”，即苯妥英超敏反应。随后，Saltzstein等[4]也报道了这种临床症状和组织病理学均与恶性淋巴瘤类似的皮肤药物不良反应，并将其称之为假性淋巴瘤。近50年来，相继有“别嘌呤醇超敏反应”、“氨苯砜超敏反应”、“抗惊厥药超敏反应”、以及类单核细胞增多症样综合征等不同药物所致的一种特殊类型的药物超敏反应综合征相关的报道。直到年，Roujeau和Stern建议[5]，忽略致敏药物，而将此类疾病统称为“hypersensitivitysyndrome”，即“超敏反应综合征”。年，Bocquet等[6]建议，使用首字母缩写DRESS来命名“伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（drugreactionwitheosinophiliaandsystemicsymptoms）”，并建立初步诊断标准。十余年前，法国和日本研究分别证实了HHV-6再活化与DRESS发病密切相关。年，基于上述发现，日本用药评议组提出了药物超敏反应综合征的新定义，即drug-inducedhypersensitivitysyndrome（DIHS），并建立了DIHS的诊断标准[7]。同时，欧洲严重皮肤不良反应登记处也提出了DRESS的另外一个诊断标准[8]。

Fiszenson-Albala等[9]报道，在有用药史的人群中，DIHS的发病率为1:~1:0。实际上，DIHS的临床表现具有多样性和不典型性，其发病率应该高于该数值，且呈逐年增长趋势。日本和欧洲的研究数据显示，DIHS的年增长率从~年间的5/万增加至~年间的10/万[10]。成人及儿童均可发病[1]，女性患者的发病率是男性患者的1.3倍[9]。

3.2病因及发病机制

3.2.1致敏药物

引起DIHS的药物种类很有限，主要为芳香族抗惊厥药如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、拉莫三嗪、丙戊酸和唑尼沙胺，磺胺类药物如氨苯砜和柳氮磺吡啶、美西律、别嘌呤醇、米诺环素以及逆转录酶抑制剂如阿巴卡韦和奈韦拉平[9]。近年来，越来越多的药物被报道可以诱发DIHS，如抗生素类药物氨苄西林、头孢噻肟、乙胺丁醇、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平、链霉素、利奈唑胺、甲硝唑、万古霉素等；抗高血压药物如卡托普利和氨氯地平；非甾体抗炎药如布洛芬和塞来昔布；生物制剂如依法珠单抗和伊马替尼；抗抑郁药如安非他酮和氟西汀等[11]。

3.2.2发病机制

DIHS的确切发病机制尚未明确，目前主要认为，DIHS的发病与药物代谢异常、疱疹病毒再活化、宿主免疫系统反应以及遗传因素，如与人类白细胞抗原（HLA）等位基因有关的药物遗传易感性等有关。

3.2.2.1药物代谢异常

药物代谢异常导致的药物活性代谢产物在DIHS的发病过程中发挥重要作用[12,13]。部分药物代谢或解毒相关的酶缺陷如细胞色素P酶系统、谷胱甘肽转移酶和环氧化物羟化酶等以及药物代谢慢乙酰化可以导致生物活化与灭活失衡，进而引起药物活性代谢产物聚集以及随后的免疫系统级联反应和疱疹病毒再活化，从而引发DIHS[14]。

3.2.2.2疱疹病毒再活化

年，日本两项研究证实，HHV-6再活化与DIHS的发病直接相关[15,16]，随后巨细胞病毒（CMV）、EB病毒和HHV-7再活化也陆续被发现在DIHS的发病过程中发挥重要作用[17,18]。目前认为，疱疹病毒、抗病毒免疫和药物特异性免疫反应之间存在复杂的相互作用。已经证实，DIHS宿主体内发生疱疹病毒序贯性再活化，在病程早期，起始于HHV-6或EBV，随后为HHV-7，最终为CMV再活化，这种疱疹病毒级联反应与移植物抗宿主病非常相似[19]。

3.2.2.3宿主免疫反应

目前认为，DIHS是由T细胞介导的、由毒性代谢产物引起的一种迟发型超敏反应[21]。在DIHS发病初期，常可观察到免疫抑制状态，如B淋巴细胞计数减少，血清免疫球蛋白（包括IgG、IgA和IgM）水平下降，这种免疫抑制对随后发生的疱疹病毒再活化起重要作用[17,22]。在DIHS患者体内，还可检测到与致敏药物及病毒均可交叉反应的记忆性T细胞扩增[22,23]。研究表明，DIHS患者血清中几种前炎症性细胞因子如肿瘤坏死因子和白细胞介素-6（IL-6）水平均升高，在发病早期，患者外周血循环和皮肤中的调控性T细胞（Treg）数量均增加，但当出现脏器和系统受累时，Treg数量则相应减少，并与器官功能恶化程度成正比[20]。

3.2.2.4遗传因素

有研究证实，携带特定HLA单体型的个体，当接触某些致敏药物时，有发生DIHS的倾向，主要通过致敏药物与抗原呈递细胞表面特殊的HLA分子相互作用，形成复杂的半抗原，并呈递给原始T淋巴细胞上的T细胞抗原受体（TCR）分子，随后启动不同的免疫反应。HLA等位基因针对药物不良反应具有较高的阴性预测值，但是阳性预测值较低，这意味着HLA等位基因只是发生药疹的必要条件而非充分条件[20]。年，首次经药物遗传学研究发现，HLA-B*基因与阿巴卡韦致超敏反应有关[24]，随后陆续发现，不同HLA等位基因与特定药物引起的重症药疹具有显著相关性。有研究表明，台湾汉族人群和东南亚地区人群中HLA-B*与卡马西平诱导的Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN）显著相关，阳性率达%，但是在高加索人和日本人群中则为阴性[25-27]。另有研究表明，HLA-B*是别嘌呤醇诱导的SJS/TEN或DIHS的重要遗传标志，且在不同人群和人种中均表现出显著相关性[28]。药物遗传学筛查使得预测严重药物不良反应成为可能。

3.3临床表现及组织病理学表现

DIHS的前驱症状多为发热，可先于皮疹数天发生，体温波动在38~40℃，可持续数周。DIHS的皮肤表现呈多样性，以麻疹样发疹最常见，表现为弥漫分布的瘙痒性红色斑疹，偶见红皮病样表现[29]。皮疹通常最先累及面部、躯干上部和上肢，随后扩展至下肢，表现为有浸润感的坚实皮疹伴有水肿，可见水疱、大疱、不典型的靶形损害和紫癜，偶见无菌性毛囊炎或非毛囊性小脓疱[6,30]。皮疹可播散至全身，进展为剥脱性皮炎或红皮病，可伴有黏膜受累如唇炎或唇部糜烂、咽部充血或扁桃体肿大[31]。颜面水肿，尤其是眼周和面中部水肿是DIHS的典型特征，约25%的患者可以出现显著的面部水肿，有时甚至被误认为血管性水肿[32]。Ang等分析了27例DIHS患者的临床特征，发现81.5%的患者表现为累及面部、躯干和四肢的麻疹样红斑，7.4%表现为泛发性红皮病，7.4%表现为脓疱性皮损，7.4%表现为靶形皮损，29.6%伴有黏膜炎，33.3%伴有面部水肿[33]。

DIHS可伴有多器官系统受累，以淋巴结、血液系统和肝脏最常受累，其次为肾脏、肺和心脏，严重的不典型DIHS还可出现神经系统、胃肠道和内分泌系统异常。75%的DIHS患者可出现淋巴结肿大，常见于颈部、腋下和腹股沟，可伴有压痛[34]。血液系统受累通常表现为白细胞显著增多，可高达50×/L；出现异型淋巴细胞，多高于5%；约30%的DIHS患者出现嗜酸性粒细胞增多，计数多大于2.0×/L，但是通常在发病1~2周后出现[29]。需要注意的是，在发病之前，常先出现白细胞或淋巴细胞减少，也可伴有血小板和免疫球蛋白水平下降。这些表现均先于白细胞增多出现，考虑与DIHS发病之初的免疫抑制状态相关[29,35]。在DIHS发病中，肝脏是最常受累的内脏器官，可伴有不同程度的肝炎，约70%的DIHS患者可出现ALT升高，部分患者甚至可高达95%以上[33,36]。DIHS所致的肝脏损害通常为非黄疸型，且无胆管炎，但恢复缓慢，在停用诱发药物后，仍可持续数天甚至数月[37]。DIHS最严重的临床表现为肝坏死，可以导致肝功能衰竭、凝血病和败血症，也是DIHS的首位致死原因，一旦发生暴发性肝炎，肝移植是唯一有效的治疗方法[6]。

DIHS患者的皮肤组织病理学无特异性，表现为真皮乳头层血管周围炎，以淋巴细胞浸润为主，可见嗜酸性粒细胞和异型淋巴细胞，有时可见棘细胞层水肿。淋巴结活检的组织病理学表现可分为两种：一是良性的淋巴样组织增生；二是假性淋巴瘤样表现，需要与淋巴瘤相鉴别[12,38]。

3.4诊断标准

迄今为止，DIHS尚无绝对可靠的诊断标准，现有可供参考的三个版本都是基于临床表现和实验室检查，临床医师必须排除所有可能的其他疾病，如感染性、肿瘤性、自身免疫性或结缔组织病等。

最初诊断标准由Bocquet等[6]于年首次提出。年，在Bocquet诊断标准基础上，欧洲严重皮肤不良反应登记处研究小组又将DIHS的诊断标准由3条扩展至7条[39]，日本严重皮肤不良反应研究委员会也提出了其制定的7条标准[40]，重点强调了HHV-6在DIHS诊断中的作用（见表1）。

3.5治疗和预后

3.5.1治疗方法

DIHS的治疗非常具有挑战性。最重要的措施是早期诊断、尽早停用可疑药物，病情延误会造成无法挽回的严重后果。

支持治疗对于维持DIHS患者内环境稳态和情绪稳定非常重要，如退热、止痒、补液、纠正电解质紊乱、保持室温和保暖、高热量饮食、保护重要脏器功能以及加强皮肤护理等，注意避免继发性感染或败血症。尽量简化用药，避免在DIHS急性期经验性应用抗生素和抗炎药，以免发生不明原因的交叉过敏反应，从而混淆甚至加重病情。

系统应用糖皮质激素是DIHS最核心、最有效的治疗方法，目前已在世界范围内被广泛接受和应用[41]。DIHS患者在应用糖皮质激素治疗数日内，即可出现临床症状和实验室检查结果显著改善，因此早期系统应用糖皮质激素治疗已被普遍推荐用于全部DIHS患者的治疗[41]。最初可以从口服1mg·kg-1·d-1泼尼松开始，若数日内症状无改善甚至恶化，或者出现明显的脏器受累，则应改为静脉输注甲泼尼龙，一般冲击量可予10~20mg·kg-1·d-1，最大量可予30mg·kg-1·d-1，连用3d[42]。应注意监测血常规、肝功能、淋巴结以及其他脏器特异性实验室检查结果，以评估疗效，调整剂量。糖皮质激素减量不宜过早过快，要待病情控制且实验室指标稳定后，一般建议经3~6个月逐渐减停，以免疾病反复发作[42,43]。年，法国皮肤病学会发表了针对DRESS的治疗建议[44]：第一步：立即停用致敏药物；第二步：对于轻症患者，即不具备下列临床表现者：转氨酶水平高于正常值上限5倍、肾脏受累、肺炎、噬血细胞综合征、心脏受累等，除给予支持疗法外，还可以外用糖皮质激素联合润肤剂治疗，同时口服抗组胺药；第三步：对于重症患者，即具有上述临床表现者，系统应用糖皮质激素治疗，可予1mg·kg-1·d-1泼尼松口服；此外，还应注意请多学科会诊，评估病情变化；第四步：患者出现威胁生命的临床表现时，如噬血细胞现象伴骨髓衰竭、脑炎、重症肝炎、肾衰竭和呼吸衰竭等，可予糖皮质激素冲击治疗（如甲泼尼龙琥珀酸钠20~30mg·kg-1·d-1）联合静脉注射免疫球蛋白（IVIG）2g·kg-1·d-1静脉输注治疗，连用5d或以上。对于有明确病毒再激活表现者，可加用抗病毒治疗如更昔洛韦。

已经证实，IVIG冲击治疗（1g·kg-1·d-1，连用2d）有助于DIHS的治疗[45,46]，主要通过改善DIHS患者的体内低免疫球蛋白水平、针对HHV-6损伤提供免疫保护和抗炎特性[47]。但是，近来有研究显示，单独使用IVIG并不能控制DIHS病情的发展，因此建议，IVIG与糖皮质激素联合用于DIHS的治疗，而不是单独使用[48]。

血浆置换、免疫抑制剂如环磷酰胺、环孢素、干扰素、麦考酚酸酯等，以及生物制剂如莫罗单抗-CD3和利妥昔单抗等均可用于DIHS的治疗[49]。

3.5.2预后

DIHS是一种具有潜在致死性的重症药疹，死亡率约为10%，重要死因为肝坏死[13]。通常情况下，老年患者预后差，儿童患者恢复更快、更完全[50]。有研究显示，若DIHS患者出现下列情况，则预后差、致死率高[51,52]：①嗜酸性粒细胞绝对计数高（6×/L）；②血小板减少；③全血细胞减少；④有慢性肾功能不全病史；⑤多脏器受累；⑥多种潜在疾病。此外，出现心动过速、白细胞增多、呼吸急促、凝血病、胃肠道出血和系统性炎症反应综合征均提示预后不佳[52]。

幸运的是，大多数DIHS患者在停用致敏药物并采取积极治疗后可以完全康复。皮损经外用糖皮质激素治疗可明显消退，但部分患者可呈现慢性剥脱性皮炎样改变，这是导致DIHS最常见的皮肤后遗症，部分患者可留有色素沉着[38]。

3.小结

DIHS是一种少见的重症药疹，具有显著的皮肤和系统表现，死亡率为10%。诱发DIHS最常见的药物为抗惊厥药和磺胺类药物。DIHS的发病机制尚不明确，目前认为与药物代谢酶缺陷、淋巴细胞活化、疱疹病毒再激活和药物遗传易感性相关。临床医师应根据病史、临床表现、诊断标准、实验室检查等进行早期诊断，尽早停药并给予积极治疗，从而及时控制病情，避免并发症发生和降低死亡率。对于DIHS患者，需要系统应用糖皮质激素或联合IVIG治疗，未来应进一步开展随机对照试验来论证激素和其他免疫治疗的有效性。多数DIHS患者预后良好，少数患者因存在广泛的系统损害可遗留长期后遗症，因此，对伴有器官或系统功能异常的患者，需要长期规律监测相关实验室指标。

本文作者为首都医科医院皮肤科梁源张立新*马琳，本文已发表在《儿科学大查房》上。

（《儿科学大查房》原创作品，未经书面授权，其他







































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