本文作者为哈尔滨医院儿内科田执梁，本文已经发表在《儿科学大查房》年第十一期。
Kikuchi-Fujimoto病（Kikuchi-Fujimotodisease，KFD），又称组织细胞坏死性淋巴结炎（histiocyticnecrotizinglymphadenitis，HNL）或亚急性坏死性淋巴结炎（subacutenecrotizinglymphadenitis，SNL），是一种良性、具有自限性特点，并且以颈部淋巴结肿大、长期低热、盗汗、白细胞减少为临床特点的疾病。KFD病因至今不明确，可能通过细胞凋亡途径促使细胞坏死。坏死淋巴结活检是目前唯一诊断KFD的方法，学者们也在努力探索其他无创或者创伤较小的检查方法以明确诊断KFD，但目前其他方法不能代替淋巴结活检。对于KFD，目前无特殊治疗方法，因为该病具有一定的自限性，主要给予支持、对症治疗。也有学者提出通过激素治疗KFD，但疗效有待于进一步研究。大约有3%~4%的患者可能再次复发，或者转变成自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮。随着研究深入，对KFD的认识会更加深入。
1.病例介绍
患儿男，8岁，主因“发热、颈部淋巴结肿大1个月余”入院。患儿1个月前无明显诱因出现发热，体温最高达39℃，发热常在下午发生，热前无寒战，热时无抽搐，无皮疹，口服退热药物后热可退，但发热易反复，同时发现颈部多发肿大淋巴结，自述疼痛；医院静点抗生素（具体药物不详）、激素等药物治疗20余天，初期淋巴结减小，但之后反复，并出现新增肿大淋巴结，病程中患儿发热时一般状态欠佳，周身乏力，夜间盗汗，饮食睡眠可，大小便正常。既往史和家族史无殊。
体格检查：体温（T）36.7℃，脉搏（P）次/min，呼吸频率（RR）22次/min，一般状态可，精神可，呼吸平稳，皮肤黏膜无黄染及出血点，双侧颈部可触及多发肿大淋巴结，最大约1.5cm×1.5cm，无压痛，活动度可，无波动感，皮肤表面颜色正常，其余浅表淋巴结未触及肿大；咽充血，双侧扁桃体Ⅰ°肿大，心肺听诊正常，腹平软，肝脾未触及，其余未见异常。
辅助检查：血EB病毒（EBV）DNA阴性（荧光定量法）。支原体抗体免疫球蛋白M（IgM）阴性。血常规示：白细胞7.02×/L，中性粒细胞百分比44.24%，淋巴细胞百分比47.74%，单核细胞百分比7.74%（正常值3%~8%），嗜酸性粒细胞百分比0.3%（0.5%~5%）。血培养示无细菌生长。降钙素原：0.39ng/mL（正常0~0.5ng/mL）。C反应蛋白：5.34mg/L。类风湿因子：10.7IU/mL。免疫球蛋白（IgG，IgM和IgA）、补体C3和C4均正常。颈部彩超示颈部多个实性肿物，考虑肿大淋巴结。结核感染T细胞检测A为9（6）SFCs/2.5×PBMC，结核感染T细胞检测B为6（6）SFCs/2.5×PBMC。
2.诊疗经过
患儿入院时主要症状为颈部肿大、长期发热、夜间盗汗。外院给予抗生素、激素等药物系统治疗20余天，未见明显效果，外院辅助检查示结核感染T细胞检测结果为阳性。结合患儿临床症状和辅助检查，需要排除坏死性淋巴结炎、恶性肿瘤、结核感染等疾病。入院后完善相关检查：结核感染T细胞复查结果为阴性，结合患儿未有明确的结核患者接触史，暂时排除结核感染；抗核抗体（ANA）谱各项正常；EBV和巨细胞病毒（CMV）DNA均阴性，CMV-IgG阳性。生化系列：天冬氨酸转氨酶（AST）69U/L、前白蛋白70mg/L、视黄醇结合蛋白18mg/L（正常25~70mg/L）、胱抑素C1.41mg/L（正常0~1.02mg/L）、肌酸激酶U/L、α-羟丁酸脱氢酶U/L（正常15~U/L）、乳酸脱氢酶U/L（正常15~U/L）、红细胞沉降率mm/h。血气分析结果和电解质基本正常。胸部计算机体层摄影（CT）示双肺多发斑片状稍高密度影，考虑感染性病变可能、双侧腋窝淋巴结增大。骨髓检查示感染性骨髓象，基本排除淋巴瘤等恶性疾病。
在上述检查基础上，考虑坏死性淋巴结炎可能性大。积极与患儿家属沟通，建议行淋巴结活检，以明确疾病性质。患儿家属同意后，转入儿外科进行淋巴结活检。病理检测示（下颌）淋巴结高度退变坏死，仅残存少量淋巴细胞残影及坏死碎片，不除外坏死性淋巴结炎；经免疫组化及抗酸染色均未能明确病因，结合临床，必要时再行活检。免疫组化检测示T、B淋巴细胞抗原CD3和CD20均阳性，CD30阴性、大部分CD68阳性、抗酸染色阴性（见图）。最终诊断为：Kikuchi-Fujimoto病（Kikuchi-Fujimotodisease，KFD）。
3.讨论
KFD又称组织细胞坏死性淋巴结炎（histiocyticnecrotizinglymphadenitis，HNL）或亚急性坏死性淋巴结炎（subacutehistiocyticnecrotizinglymphadenitis，SHL），是一种良性、具有自限性特点，并且以颈部淋巴结肿大、长期低热、盗汗、白细胞减少为临床特点的疾病。该病最初是由日本人KiKuchi[1]和Fujimoto等[2]在年几乎同时报告，而后在世界范围内出现散在病例报告。目前，学者认为该病主要发病于亚洲人群，可能由于人类白细胞抗原-Ⅱ（HLA-Ⅱ）基因如DPA*01等位基因和DPB1*等位基因在亚洲人中高度表达，发病年龄是1岁半至75岁，尤其好发于30岁以下的女性青年[3]。近几年，儿童KFD案例报告增多，并且研究发现儿童KFD临床症状与成人有所不同[4]。虽然KFD发病率较低，但在诊断方面，无特征性的临床症状和实验室检查指征，主要依据组织病理学方法进行诊断，因此容易误诊为其他疾病，如感染性淋巴结炎、淋巴瘤等疾病。儿科医师应提高对本病的认识，现对本病的病因、发病机制、临床症状、鉴别诊断、诊断和治疗等方面进行阐述。
3.1病因及发病机制
KFD的确切病因尚不明确。但关于KFD的病因，不同的学者们提出了不同的假说，比较被多数学者广泛认可的是病毒或者细菌感染假说和自身免疫反应假说。早期研究显示：从KFD患者血清中检测到耶尔森氏鼠疫杆菌和弓形虫，认为耶尔森氏鼠疫杆菌和弓形虫可能是KFD的病因，而后来研究不支持这种假设。随着对KFD研究的深入，根据其临床表现（上呼吸道感染症状，非典型淋巴细胞增多，抗生素治疗无效）和组织病理学特点（免疫母细胞增殖，局限于T细胞区域坏死，副皮质区域扩大，T细胞增殖），考虑病毒感染可能是KFD的病因。但是对KFD患者的坏死淋巴结组织进行病理检查中，未发现明确的病毒微粒[5]。Hudnall等[6]等活检30例KFD患者的淋巴结并且采用反转录的方法检测单纯疱疹病毒-1、水痘-带状疱疹病毒、疱疹病毒8型（HHV-8）等病毒DNA，并未检测到明确的病毒DNA。对KFD患者的坏死淋巴结组织进行病理检查，开始检测EBV。研究发现EBV的抗体滴度升高，但仍未明确检测到EBVDNA[7]。因此EBV及其他病毒在KFD发病中的作用尚存在争议，有待于进一步研究。
电子显微镜下，可观察到KFD患者的淋巴细胞和组织细胞的细胞质内存在管网状结构[8]。这种管网状结构也存在于系统性红斑狼疮和其他自身免疫性疾病患者的内皮细胞和淋巴细胞的胞质中[9]。Imamura等[10]认为KFD可能是病毒感染后促发自身免疫反应所致。近几年，有许多关于KFD与自身免疫反应的研究。但在KFD患者中，ANA、风湿因子、其他免疫指标水平增加不明显。这进一步提示：自身免疫反应在KFD的发病过程中作用可能不大，有待于进一步研究。
关于KFD患者的细胞坏死机制的研究中，有些观点尚未达成一致。但大部分学者接受：细胞凋亡是KFD患者细胞坏死的途径之一[11]。Felgar等[12]通过原位未端标记的方法，发现KFD患者的淋巴结坏死区周边或者内部的淋巴细胞存在核碎片。这进一步证实：细胞凋亡是KFD患者细胞坏死途径之一。免疫组化研究发现KFD淋巴结增殖的细胞主要是CD8+T细胞，这进一步提示CD8+T细胞参与KFD患者的细胞凋亡。Ohshima等[13]发现，KFD患者淋巴结内的细胞坏死是经过穿孔素和Fas/Fas配体（FasL）两种途径。随着研究的深入，KFD的发病机制会更加明确、清楚。
3.2临床症状
KFD是一种急性、亚急性、进行性发展的疾病，病程2~3周。主要症状是颈部淋巴结肿大、持续低热、上呼吸道感染症状、体重减轻，恶心、呕吐和盗汗等。
①淋巴结肿大：多发于颈部，Kim等[4]报告，成人颈部淋巴结肿大易单侧，而儿童易双侧；成人的淋巴结（8%）比儿童（1%）易融合；Bosch等[5]报告，大部分淋巴结的直径0.5~4cm，偶尔见直径大于6cm；59%患者的颈部淋巴结伴有疼痛；本例患儿为多发颈部淋巴结肿大，并且伴有疼痛，大小为1.5cm×1.5cm；
②发热：Zou等[14]发现72%KFD患者存在发热症状。Lee等[15]研究发现：发热以中低热为主，平均发热时间为13d（7~65d）；本例患儿存在发热和盗汗，医院应用激素而掩盖了病情；
③皮疹：部分患者在病程中出现一过性皮疹，可表现为丘疹、斑丘疹、出血性皮疹或红斑等[16]。
3.3鉴别诊断
本病主要特点为颈部淋巴结肿大和发热，可伴有皮疹等症状，因此需要与以下疾病相鉴别：
①恶性淋巴瘤：伴有贫血、白细胞减少、淋巴结明显肿大的组织细胞性坏死性淋巴结炎，易被误诊为恶性淋巴瘤。恶性淋巴瘤好发于中老年人，临床表现为全身淋巴结无痛性肿大，且质地硬韧，活动度差，疾病后期可出现发热、白细胞升高等临床症状。淋巴瘤患者病情会逐步恶化，而组织细胞性坏死性淋巴结炎患者的发热病情会逐渐好转。
②结核性淋巴结炎：虽有发热、红细胞沉降率增快等表现，但淋巴结常表现为明显的干酪样坏死，坏死较彻底，患者临床表现为低热、乏力等，胸部X线摄影检查提示肺部可有结核病灶，实验室检查示结核抗体呈阳性。为明确诊断以免造成误诊，可行聚合酶链反应（PCR）检测技术。
③慢性非特异性淋巴结炎：临床表现为无痛性淋巴结肿大，病理检查可见淋巴结结构破坏、间质增生及慢性炎症细胞浸润。
3.4诊断
在诊断方面，KFD患儿无特异性临床症状和实验室检查指征。坏死淋巴结活检是诊断KFD的唯一准确方法[17]。对于本例患儿，亦是最终在儿外科行活检，确定为KFD。学者们也在努力探讨KFD的诊断方法。Kwon等[18]研究CT的作用，发现KFD患儿的CT表现多样化，无特异性，但是随访中CT在KFD诊断中有重要价值。Miller等[19]通过研究CT和磁共振成像（MRI）在KFD诊断中的作用时发现：KFD患儿的成群聚集的淋巴结具有特殊的影像表现。但应用这些影像表现诊断KFD时需要谨慎，因为仅通过小样本试验所获结论的可信度不一定高。也有许多学者开始减少活检痛苦和危害的相关研究。Yu等[20]在研究超声引导下活检中发现，超声引导下活检可以作为诊断KFD的一种方法，但该方法有时也存在误诊可能性。也有学者研究通过针吸细胞穿刺诊断KFD。有学者提出：如果针吸细胞穿刺能诊断KFD，则不必进行切开活检。Tong等[21]研究发现：针吸细胞穿刺诊断KFD的准确率大约为56.3%。因此，针吸细胞穿刺诊断KFD失败时，必须对坏死淋巴结进行活检。对于颈部淋巴结肿大伴有持续低热，外周血中非典型淋巴细胞增多，其他辅助检查未见异常，抗生素治疗无效，而不愿意行活检的患儿，应考虑KFD可能。随着科技进步，将来可能出现替代活检或者减少活检痛苦和危害的诊断方法，且能更加准确地诊断KFD。
3.5治疗及预后
对于KFD，无特殊和针对性治疗方法。由于本病具有自限性，故主要给予支持、对症治疗：退热止疼药物、休息等治疗。但也学者研究激素治疗KFD。由于KFD病因及发病机制不明确，应用激素治疗KFD尚有争议。但大部分学者认为：患者存在严重的临床症状，并且可能恶化时，可以给予激素治疗[22]。Takada等[23]研究米诺环素治疗KFD，Chen等[24]研究羟氯喹治疗KFD，均发现效果良好，但有待于进一步研究。
大量研究显示：大部分患者的预后较好。KFD复发率为3%~4%[25-27]。但有部分患者可能发展成自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮等。
4.小结
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