头颈鳞癌的内科科和放射治疗AAFMU

本文由林少俊、潘新良、李祖君、许汉川、李春香、袁瑞荣、许双塔、杨秋安、林艳丰共同整理

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复发及转移性头颈部肿瘤的最新进展

纽约大学医学中心李祖君

大家好，我是李祖君，来自纽约大学医学中心，非常荣幸受邀参加此次AAFMUA与CAHON联合举办的大查房。我今天讲课的题目是复发及转移性头颈部肿瘤的最新进展。

下面我用一张图片来说明头颈部肿瘤好发部位，包括：鼻旁窦、鼻腔、口腔、唾液腺、咽部（鼻咽部、口咽部、下咽部、喉部）。

大家知道，头颈部肿瘤治疗多数以外科及放化疗为主，但是随着临床研究的不断进展，内科治疗手段也在逐渐增加。今天主要讲复发及转移的头颈部鳞癌，首先，如果是局部复发，可以做手术或者放化疗，但是如果不能手术放疗或者他处转移者，则以姑息治疗为主。

可根治性的复发性头颈部鳞癌可选择补救性手术或放疗，而对于转移性晚期头颈部鳞癌治疗手段主要有三种：全身化疗、靶向治疗、免疫治疗。

全身化疗

全身化疗是复发或转移的晚期头颈部鳞癌的重要治疗手段，但疗效有限。

头颈部鳞癌化疗药物选择以铂类或紫杉醇、5-FU为主，过去10年的研究结果显示：单药的铂类或5-FU的有效率在15-30%，中位缓解时间3-5个月，中位生存期在6个月，这些单药包括顺铂（DDP）、5-FU、卡铂（CBP）、博来霉素（BLM）、异环磷酰胺（IFO）和甲氨喋呤（MTX），小宗的对照研究表明DDP单药较最佳支持治疗延长生存期10周。另外，在铂类基础上联合5-FU或紫杉醇化疗，有效率30%-40%，高于单一用药，但生存期较单药未见明显延长，且毒性加重，因此选择联合化疗方案或单药化疗需要结合患者的体质以及对肿块缓解的需要来决定。

靶向治疗

头颈部鳞癌细胞通常表达表皮生长因子受因子受体（EGFR），且该受体的表达与预后较差有关。CetuximabC（西妥昔单抗）是人鼠嵌合型EGFR的单克隆抗体，可与天然配体竞争受体结合位点，阻断表皮生长因子与其受体结合，从而抑制配体介导的活化，抑制细胞增生。

EXTREME研究是在初治复发转移性头颈部鳞癌中进行的Ⅲ期临床研究，比较西妥昔单抗联合DDP或CBP和5-FU的化疗方案对比DDP联合5-FU的标准化疗方案的疗效，共例患者入组，其中试验组例，对照组例，化疗的疗程数最多6周期，试验组在完成6周期化疗后若疾病稳定继续给予西妥昔单抗至疾病进展或首次出现不可耐受的毒性。

总生存（OS）：试验组vs对照组：10.1个月vs7.4个月，中位生存延长近3个月，无进展生存期（PFS）5.6个月vs3.4个月，延长了2个月余。该研究是30多年来首个在晚期/转移性头颈部鳞癌一线治疗中证实总生存期显著延长的Ⅲ期临床研究，奠定了C联合铂类方案成为复发转移性头颈部鳞癌一线治疗新标准的地位。

免疫治疗

免疫治疗在肿瘤的各个领域是最热门的治疗方法，接下来从以下几个方面来探讨头颈部鳞癌方面的免疫治疗，包括：阻断监测点的一些数据、临床病例分享、相关肿瘤标志物等等。

肿瘤与免疫之间存在很复杂的关系，肿瘤细胞的免疫监控与免疫逃逸是一种阴阳平衡的相互关系。如果免疫能力受抑制，肿瘤细胞就会增生。免疫逃逸本身也会产生肿瘤。

陈列平教授等人的研究显示T细胞有负向调节因子，可以通过药物抑制这些T细胞负向调节因子增强个体对肿瘤的免疫力。

免疫治疗对头颈部鳞癌也是有效的，目前抑制免疫检测点的药物有两种，一种是抑制PD1、PDL1，主要有：Pembrolizumab、Nivolumab、Durvalumab、Atezolimub；另一种是以Ipilimumab、Tremelimumab为主的抑制CTLA-4的药物。这些药在美国均已上市。

上图是去年我的一个头颈部鳞癌患者，在做完放化疗3个月后，PET-CT复查时发现肺部转移，接下来予以Nivomumab3个疗程，1个月后，肺部转移灶即消失（remission），由此可以看出免疫治疗在头颈部鳞癌疗效是很显著的。

下面我跟大家介绍两个免疫治疗头颈部鳞癌的临床试验，上图是抗PD1临床试验（KEYNOTE-），是针对铂类+C治疗失败的复发或转移性头颈部鳞癌病人的Ⅱ期临床试验，作为二线治疗药物，针对在铂类+C治疗失败后的病人，给予PembrolizumabmgivQ3w，持续直到24个月，或疾病进展或出现不可耐受的毒性以及患者拒绝继续用药等，观察指标是安全性及生存。目前这项研究已收集90多个病人。

总有效率约18%，按RECIST标准疗效评价：18%的患者PR，另外18%的患者SD也被视为有效。

综合EXTREME与KEYNOTE-两个临床研究可以看出，Pembrolizumab与C+化疗治疗复发或转移性头颈部鳞癌患者有效率及总生存基本相似，但是从生存曲线看，Pembrolizumab可使更多的头颈部鳞癌患者长期生存。

上图是另一个抗PD1临床试验（CheckMate），是Nivolumab作为二线治疗用药，针对铂类耐药复发进展的头颈部鳞癌患者的Ⅲ期随机对照临床研究，纳入晚期复发的头颈部鳞癌患者标准为：铂类耐药、依据p16来确定HPV水平、PD1状态不明。治疗组予Nivolumab3mg/kgIVQ2w；观察组治疗包括二线予氨甲喋呤（MTX）、多西他赛（DOC）、西妥昔单抗（C）3种选择；主要研究终点：OS，次要研究终点：PFS、安全性、ORR、肿瘤标志物及生活质量等。

观察结果，总生存OS：治疗组7.5月，观察组5.1月；1年生存率：治疗组36%，观察组16%。Nivolumab治疗组长期生存的患者更多，多数患者在治疗1~2年间仍体现出疗效。

基于以上两个针对抗PD1的临床研究显示，免疫治疗在头颈部鳞癌患者是有效的，那么，我们面临的问题是：如何来选择对治疗可能有效的患者？有没有相关的肿瘤标志物来指导临床？

上图是年Saloura等人发表在JCO杂志上的文章，通过免疫组化结果分析PD1在HPV阳性或阴性患者上的表达是基本相似的，约70%左右。

年FerrisR等人在NEJMMed上对CheckMate研究的亚组分析显示：Nivolumab对PD-L1阳性或阴性的患者均有效，似乎对阳性患者更有效些，总生存在9个月左右。另外，Gillison等人观察到，P16状态不同可影响到患者生存，P16阳性提示HPV感染，Nivolumab对P16阳性阴性的患者均有效，但对阳性患者的生存会更好。

基于上述研究，总的来说，头颈部鳞癌方面，目前仍没有找到相应的免疫治疗指标来指导临床治疗，相对于肺癌等其他肿瘤，头颈部肿瘤的免疫指标研究尚不成熟。

关于免疫治疗的安全性

疗效确切的同时，我们







































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