诸福棠实用儿科学成熟B细胞淋巴瘤知

来源

诸福棠实用儿科学第八版

作者

张永红金玲杨菁段彦龙张蕊

儿童非霍奇金淋巴瘤

（二）成熟B细胞淋巴瘤

　成熟B细胞淋巴瘤(MatureB-celllymphoma)是一组发生于较成熟阶段B淋巴细胞和组织的恶性肿瘤。约占儿童NHL的40%～45%，包括：伯基特（BurkittlymphomaBL）和伯基特样淋巴瘤(BurkittlikelymphomaBLL)占NHL的30%～35%，弥漫大B细胞淋巴瘤（DiffuselargeB-celllymphomaDLBCL）及原发于纵膈的弥漫大B（PrimaryMediastinalB-celllymphomaPMLBL）约占NHL的8%～10%，滤泡细胞淋巴瘤（FollicularlymphomaFL）等约占0.5%～1%。其发生率以及个体亚型发生率与年龄、环境以及生活因素有相关性。医院年至年10年间收治的成熟B细胞淋巴瘤占NHL的40%，其中75%为BL，DLBCL占20%左右。

　BL为儿童NHL中最常见的病理类型，占成熟B细胞淋巴瘤的80%左右。BL于年首先由Burkitt医生报道而得名，具有独特的临床和组织学特征。在赤道非洲等EB病毒流行地区98%的病例与EB病毒感染有关，称流行型（endemic）。约40%～50%的BL发生于流行区域以外，伴或不伴有活动的EB病毒感染，属散发型(sporadic)，我国以散发型为主。细胞生物学技术业已证明在伯基特淋巴瘤流行区98%的肿瘤中可找到EB病毒基因表达，在散发的伯基特淋巴瘤中亦有30%～40%含有EB病毒。研究显示，持续EB病毒感染，免疫功能受到损伤，癌基因被激活，导致B淋巴细胞恶性增殖的后果。流行区域的BL的好发部位多为颌面部及咽淋巴环的肿物；我国BL的好发部位以腹部肿物最常见，其中约半数患儿以急腹症起病，临床易误诊。颌面部及扁桃体肿物只占20%，活动性EB病毒感染率占25%～30%，符合散发型BL的特点。

BL约90%以上都有C-MYC基因表达即有t(8；14)（q24;q32）的易位，使位于第8对染色体长臂对细胞增殖有调控作用的c-myc癌基因易位到第14对染色体的免疫球蛋白重链基因部位，使细胞处于增殖状态，c-myc基因的改变是发生淋巴瘤的重要步骤。B细胞淋巴瘤还可见t(2;8)(p12;q24)和t(8;22)(q24;q11)的表达。

1．BL　形态学上，属小无裂细胞型淋巴瘤，特点是中等大小的肿瘤细胞，核呈圆形或椭圆形，包含多个噬碱性核仁。部分胞浆噬碱性伴脂肪形成的空泡。由于肿瘤细胞中散在这被激活的吞噬细胞，组织切片上表现为“星空现象(starrysky)”（图3-5）。然而，“星空现象”并非BL所特有，任何快速分裂的NHL均可见到。免疫分型上，所有成熟B细胞膜表面均表达CD19、CD20、CD22、CD10和膜免疫球蛋白，不表达BCL-2，多有myc免疫球蛋白基因易位。BL是增殖速度最快的人类肿瘤之一，大约12～24小时细胞就增长一倍，表达增殖活性的抗原Ki-67常大于90%。

2.DLBCL　在儿童成熟Ｂ细胞淋巴瘤所占比例较成人低，约20%左右6。多发生于年龄较大的学龄儿童，女性多见。基因表达也与成人不同，除BCL-2高表达外，BCL-6表达在儿童少见，少数病人有myc免疫球蛋白基因易位。临床以淋巴结肿大、纵隔肿物及腹部肿物为常见表现。通常治疗效果好。应提到的是原发于纵膈的弥漫大B（PMLBL）为一种特殊类型，部分有CD30的表达，与HL存在交叉抗原，常发生于青春期女孩，疗效差。

3.BLL是从临床到病理形态学、免疫表型、分子生物学和遗传学标志等与BL及DLBCL很难区分而又不典型的一组成熟B细胞淋巴瘤。BLL是介于BL与DLBCL之间的异质体，它表达CD10、BCL-6，伴或不伴有myc免疫球蛋白基因易位。随着对本组淋巴瘤生物学特性的认识和C-myc基因标记的应用，诊断的准确率明显提高，本类型的诊断逐渐减少。

　成熟B细胞NHL是儿童最常见的淋巴瘤类型。典型的BL源于在赤道非洲，又称为“非洲淋巴瘤”，多见咽淋巴环侵犯形成的颈部巨大包块（图3-6），60%的BL儿童有典型的颌骨肿瘤，伴牙齿松动或过早的萌出，特别是磨牙，它的周围或内部存在肿瘤的生长。通常存在包块以及颌骨的受累，可能伴眼眶的受累，有时导致通过眼眶的颅神经（Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ)受压，甚至在没有眼眶或颅内包块(例如蝶鞍旁)的情况下可出现眼肌麻痹。赤道非洲的患者还由于结外的包块的压迫存在高发的神经麻痹的表现（15%）。结外包块可导致神经受压或脊髓神经动脉受压出现麻痹。梗塞可导致永久性麻痹，但若及早治疗很多患者可部分或完全的恢复。

不同于非洲淋巴瘤，在美国与欧洲及我国的BL原发部位以腹腔淋巴结肿大或腹部肿物为最常见，故临床常表现腹痛、腹水、腹膜炎、复发性肠套叠或肠穿孔、肠出血、阑尾炎等急腹症表现。

本型临床凶险，进展快，极易扩散到肝、脾、肾、骨髓、及中枢神经系统，颌面部及鼻咽腔、扁桃体也为本型常侵犯的部位，表现鼻堵、呼吸困难和复发性扁桃体炎。男女孩均易出现性腺侵犯。

成熟B细胞淋巴瘤纵隔受累相对少见。在原发纵膈的弥漫大（PMBL）的患者，纵隔受累是它的临床特点，但绝大多数PMBL患者有一到多个结外受累，最常见的是肺、肾、肝、卵巢、肾上腺、胰腺。所有B细胞淋巴瘤都可表现为胸膜受累，浆液性渗出，但多无肺实质受累（除PMBL）。

BL伴骨髓受累以及肝脾肿大较多，瘤细胞的骨髓形态通常为多空泡L3型白血病的表现，部分儿童的肿瘤学家多做出急性B细胞白血病的诊断，按急性淋巴细胞白血病治疗而导致不良预后。虽然骨髓形态类似白血病，但其生物学特性仍然为BL，治疗应按BL方案进行，近年有人提出用Burkitt白血病来表达更专业。儿童的DLBCL骨髓以及中枢神经系统受累较少见。

BL受累的部位还包括有中枢神经系统：包括脑膜（表现为脑脊液细胞数增多）和脑实质，偶有报告原发的中枢神经系统疾病的BL。睾丸、卵巢、子宫、膀胱、骨也为肿瘤常见侵犯部位。在青春期、妊娠期、哺乳期女性可见乳腺的受累。

1．一般实验室检查　包括各脏器功能及生化的检查。全血细胞分析、白细胞分类可以初步判断是否骨髓侵犯，肝肾功能、血清乳酸脱氢酶、电解质等可以提示肿瘤负荷及肿瘤溶解情况。

2．骨髓穿刺或活检　由于本型易侵犯骨髓，呈多空泡L3型白血病表现（图3-7）。治疗前应常规应行骨髓检查，最好进行胸骨及髂骨两个部位的骨髓穿刺。检查包括细胞形态学、流式细胞免疫表型分析（CD10、CD19、CD20、CD79a等常用B细胞标记外，应包括细胞膜免疫球蛋白及TDT等，以区分是否成熟B细胞来源。细胞遗传学t(8;14)和C-myc基因筛查也是本病诊断的重要环节。如果骨髓穿刺及骨髓活检没有发现肿瘤细胞，可以行肿瘤组织的活检手术及组织病理检查确诊。

3．脑脊液、胸腹水及其他体液的细胞学检查　脑脊液检查为化疗开始前的常规检查，是确定有无中枢神经系统受累的最好的诊断方法。如果患者有胸腔或腹腔积液，也应进行胸腹水的检查确定性质。

1.B超　对浅表淋巴结结构改变及发现发现腹腔等深部肿瘤是很好的手段。

2.CT　影像学检查的范围视临床表现及好发部位而定。BL及BLL好发于腹部，应注重腹部的检查；DLBCL及LBL纵隔占位多见，进行胸部CT扫描应成为常规。胸部CT增强扫描不但可以发现纵隔肿物，对发现上腔静脉压迫或肺或心包受累都很重要，还可以提示镇静或麻醉的风险。

3.MRI　头颈部肿瘤的患者需要进行头部影像学检查，MRI在这种情况下，是最有效的影像学检查，同时它最能特征性反映神经系统、眼眶以及软组织的情况。

4.PET-CT检查　18氟脱氧葡萄糖（18-FDP）正电子体层摄影（PET-CT）对于儿童淋巴瘤的诊断和疗效判定具有重要价值。PET-CT的应用使其它影像学检查后瘤灶的检出率再增加15%～20%，特别是隐蔽的骨髓及神经系统侵犯部位的检出明显增加，使治疗前病灶分期及危险度评估更加准确。对于评估残存病灶的活性来说也有其重要意义，有文献报告其准确性可以代替二次活检。目前临床已经普遍应用于分期及评估检查。

　成熟B细胞淋巴瘤需经活检组织的病理以及组织化学染色确定诊断。由于儿童B细胞淋巴瘤特别是BL进展很快，所以根据B细胞淋巴瘤的临床表现或体征就应做出初步的诊断并尽快进行组织学诊断。取材除淋巴结或肿瘤组织活检外，也可选择淋巴结粗针穿刺、骨髓穿刺、浆液的细胞学检查确诊。若病理组织化学检查未能提供足够证据，可以用未固定的组织进行分子生物学和遗传学检查。细胞遗传学（包括FISH)或分子技术如C-myc、Bcl-2、Bcl-6等不仅可协助确诊疾病，同时也可以区别不同类型的B细胞淋巴瘤。

1.淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）　LBL与PMBL临床表现类似，都为纵隔肿物为主，组织形态学上LBL与BL也有相似之处。二者的鉴别主要靠临床表现及免疫表达和基因表达不同，B-LBL瘤细胞除表达B细胞标记外，还表达TDT等母细胞标记；而BL则表达CD20及胞浆免疫球蛋白及C-myc基因等。二者虽同为B细胞淋巴瘤，但由于肿瘤细胞起源不同，治疗方案完全不同，因此病理鉴别尤为重要。

2．霍奇金淋巴瘤（HL）及间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）形态学上与PMBL很难区分均为大细胞，甚至分子水平与HL也有交叉，但HL临床进展较慢，发于浅表淋巴结；ALCL则以皮肤、骨骼和肺等结外侵犯为主，而PMBL多位于纵隔，二者免疫表型和基因型也与PMBL不同。

3.其他　由于BL、BLL以腹部侵犯为主，常表现腹痛、肠套叠、肠穿孔及阑尾炎等外科疾病的症状和体征，临床误诊为急腹症的较多见，应注意鉴别。

　采用儿童淋巴瘤的StJude分期。

1.治疗策略　随着对本病生物学特性的认识，经过多年的探索和不同方案的对照研究观察，找到了对于高侵袭性、高恶度的B细胞淋巴瘤最有效的化疗药物的组合方式，即高剂量、短疗程的化疗方案7。这使其5年EFS有了迅猛的进步，已经达到80%～90%左右。因此，大剂量、短疗程化疗是目前治疗本病的最主要、最有效的治疗手段。而抗CD20抗体（利妥昔单抗Rituximab）的靶向治疗使得本病的治疗更加有效，同时使得减少化疗、减轻化疗的毒副作用成为可能。自体造血干细胞移植对于复发及难治性的B细胞淋巴瘤仍有其一定的地位。

针对患者不同的病理类型及危险程度采用不同的治疗方案的分层治疗是目前的治疗理念。临床及生物学预后因素评价十分重要，主要包括：诊断时病变侵犯的程度、侵犯的部位、免疫分型、肿瘤的形态学和组织化学染色及治疗反应的早期及中期评估等，有条件的可行基因染色体类型检查来评估预后。

2.外科手术的作用　主要用于诊断取材及腹部肿物和其他部位巨大肿物的切除，对预后差的巨大瘤块患者进行手术切除术可减少肿瘤负荷。

3.放疗　大量随机对照研究显示放射治疗在儿童B细胞淋巴瘤的治疗作用很有限，除特殊部位（如鼻咽部等）外，一般不做放疗。

4.中枢神经系统（CNS）疾病的预防　鞘内注射对于所有危险组患者都很重要，鞘注的总次数根据不同方案及不同危险程度各异。国际著名的研究中心COG及BFM研究发现,在CNS预防上，颅脑放疗并不优于鞘内注射及大剂量MTX。在远期毒性方面，颅脑放疗与鞘内注射MTX/或Ara－C相比较，不接受颅脑放疗可达到很好的CNS预防作用。因此，国际上多数治疗中心不再应用放疗预防中枢神经系统疾病。

5.CNS受累的治疗　CNS受累的患者预后较差，LMB组的治疗结果显示CNS阳性与CNS阴性组间存在显著性差异，即使应用超大剂量的MTX(8g/m2)、大剂量Ara-c和颅脑放疗疗效也不理想，但医院的治疗结果显示不用颅脑放疗，仅应用包括鞘内注射及超大剂量的MTX(8g/m2)在内的强烈化疗就可以使CNS受累患者达到持续完全缓解。

6.睾丸受累的治疗　睾丸侵犯同样可以经过包括HD-MTX在内的全身化疗达到完全缓解而无需放疗。医院近几年收治的病初睾丸受累病人6例，没有经过局部放疗，目前全部达到持续完全缓解并很好的保留了性腺功能。

7.化疗　化疗目前仍作为淋巴瘤的主要治疗手段。成熟B细胞淋巴瘤（包括BL，BLL及DLBCL）均主张短疗程、强化疗，一般给予5～8个疗程、约4～6个月的化疗，不需要放疗或造血干细胞移植，就可以使80%～90%的病人达到长期无事件生存。化疗的效果好于其它类型的NHL。

参照国外先进治疗中心的方案，推荐几套化疗方案：最常用的方案为POG(CHOP)方案；疗效最好的为LMB协作组和BFM协作组的方案，其中LMB89方案5年EFS为79%～96%。医院应用改良的LMB89方案(表3-5)治疗成熟B细胞淋巴瘤余例，5年EFS达84%。

表3-5改良的LMB89方案

治疗计划

用量

用法

天数

预治疗COP

CTX

0.3g/m2

IV

1

VCR

1mg/m2

IV

1

Pred

60mg/m2

IV或口服（分2次）

1～7

MTX+Dex（C组Ara-c）

15mg+4m（30mg）

IT

1(C组:+3+5)

诱导治疗

COPADM1.在预治疗第1天后1周开始。

VCR

2mg/m2

IV

1

HD-MTX

B:3g/m2(C组+8g/m2)

IV3h

1

CFR（四氢叶酸钙）

15mg/m2每6小时

PO

2，3，4（第24h开始）

MTX+Dex(C组+Ara-c）

15mg(C组+30mg)

IT

2，6(C组+4)

DNR

30mg/m2

IV6h

2，3

CTX

0.5g/m2

IV（分2次，q12h）

2,3,4

Pred

60mg/m2

口服

1～5,减停3

COPADM2除以下两点外同COPADM1

VCR（两次）

2mg/m2

IV

1，6

CTX

1g/m2

IV（分2次，q12h）

2,3,4

COPAD（A组）同COPADM1，但没有HDMTX和IT同时有额外的VCR

额外VCR

2mg/m2(最大2mg)

IV

6

巩固治疗

B组：CYM1和CYM2

HD-MTX

3g/m2

IV(3h)

1

CFR

15mg/m2，每6h1次

PO

2，3，4

MTX+Dex

15mg+4mg

IT

2

Ara-c

mg/m2

IV(24h持续静脉滴注)

2-6

Ara-c+Dex

30mg+4mg

IT

6

C组：CYVE1和CYVE2

Ara-c

50mg/m2

IV(12h持续静脉滴注)

1～5(8pm～8am)

HD-Ara-c

3g/m2

IV(3h)

2-5(8～11am)

VP16

mg/m2

IV

2-5(2～4pm)

维持治疗

M1

VCR

2mg/m2(最大2mg)

IV

1

HD-MTX

B组:3g/m2；

C组:+8g/m2

IV3h(C组4h)

1

CFR

15mg/m2，每6h1次

PO

2～4

Pred

60mg/m2

PO

1～5

MTX+Dex(C组+Ara-c）

15mg(C组+30mg)

IT

2

CTX

1g/m2

IV(分2次，q12h)

1,2

ADR

60mg/m2

IV

2

M3同M1,但是没有HDMTX和IT

M2或M4

VP16

mg/m2

IV

1-3

Ara-c

mg/m2

SC(分2次)皮下

1-5

注：IV静脉滴注；IT鞘注；PO口服；HD大剂量；CTX环磷酰胺；VCR(O)

8.高危患者及复发患者的治疗　可应用二线化疗药物如大剂量阿糖胞苷、足叶乙甙、铂类及美罗华等组成的R-ICE方案，再次缓解率达50%。CCSG的DECAL方案，它包括地塞米松、足叶已甙、顺铂、大剂量阿糖胞苷以及左旋门冬酰胺酶，此方案5年的EFS率为23%，除药物以外，可考虑生物靶向治疗及造血干细胞移植。复发患者总体预后差。

9.合并症的处理　早期合并症的处理非常重要，直接关系患者的疗效和总体生存率。

（1）肿瘤溶解综合征（Tumorlysissyndrome）：由于肿瘤细胞大量溶解所致高尿酸血症（Uricosemia）、高钾血症、高磷和低钙血症及肾功能衰竭。治疗原则是水化（～ml/M2）、碱化尿液（5%碳酸氢钠～ml/M2），利尿（速尿0.5～1mg/kg/次），口服别嘌呤醇或应用尿酸氧化酶(urateoxidase)降解血尿酸。纠正存在的电解质紊乱，少尿、无尿、肾衰严重者可行血滤或肾透析。

（2）急腹症：BL80%原发于腹腔，以消化道症状和急腹症表现为主，常出现肠套叠或肠穿孔，可有腹腔积液、乳糜腹等，应注意外科急诊手术及病理取材。此外，以肠道侵犯为主的淋巴瘤化疗后易发生消化道出血、穿孔等合并症，应提前作好治疗预案。

　根据不同危险程度进行不同强度治疗的儿童B细胞淋巴瘤预后佳。最近10年来几个协作组的治疗取得同样的结果，大约90%的EFS率，即使是Ⅳ期或白血病的患者的EFS率也大于70%～80%。

影响预后的因素报告较多，较公认的包括：治疗前的巨大瘤灶及高肿瘤负荷、LDH0IU/L、进展期病人伴CNS侵犯、早期治疗反应差、3-4个疗程后未达完全缓解的病人预后差。

医院例B细胞淋巴瘤患儿的预后分析显示：病史短、诊断时为IV期、肿瘤负荷高（存在巨大瘤灶）、中期评估有残留瘤灶者预后不良。

　应用新技术研究基因表达谱及遗传多态性将促进诊断、危险评估、以及靶向治疗的发展。精确的危险评估可避免过度治疗和提早发现少数预后差的患者。新技术日新月异地发展，使通过分子生物学分析（例如，药物基因组学或药代动力学或药效动力学）区分淋巴瘤或正常的组织成为可能，使危险度分型更加精确。以利妥昔单抗为代表的各种靶点的靶向治疗成为淋巴瘤治疗方向，也使得治愈淋巴瘤无需化疗不再是梦想。张永红

以上内容摘自《诸福棠实用儿科学》第八版淋巴瘤部分，摘取内容仅供儿童淋巴瘤知识普及用，如有侵权请联系ertong