前沿热点继发性IgA肾病

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目前，对于继发性IgA肾病的定义尚没有统一的意见。通常所说的继发性IgA肾病是指存在系统性疾病的患者同时出现IgA免疫复合物介导的肾脏损伤。由于继发性IgA肾病和原发性IgA肾病在组织学表现上并没有明显不同，所以诊断主要依靠临床分析。越来越多的系统性疾病同时出现IgA肾病表现，提示两者之间可能存在因果关系。

美国北卡罗琳娜大学Saha医生等人综述了目前最常见的继发性IgA肾病及可能的病理生理机制，发表在年近期的KidneyInternational杂志上，供大家参考学习。

表继发性IgAN相关的系统性疾病

胃肠道和肝脏疾病

肝脏疾病（酒精性肝硬化、丙肝、非酒精性脂肪肝）

乳糜泻

克隆恩病

溃疡性结肠炎

病毒感染

艾滋病毒

巨细胞病毒

乙肝病毒

丙肝病毒

其他感染

慢性粘膜感染（链球菌，葡萄球菌）

慢性感染（葡萄球菌）

莱姆病，肺炎衣原体

疟疾、血吸虫病

自身免疫性疾病

强直性脊柱炎

类风湿性关节炎

系统性红斑狼疮

疱疹样皮炎

干燥综合征

银屑病

呼吸道疾病

慢性阻塞性细支气管炎

支气管肺炎

特发性肺纤维化

囊性肺纤维化

肿瘤

IgA骨髓瘤

非霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤

皮肤T细胞淋巴瘤

肺癌

肾细胞癌

为了更好地理解IgAN的病理生理机制，我们首先简要介绍一下粘膜免疫系统以及循环和粘膜IgA的基础知识（图）。

图粘膜免疫系统以及粘膜及循环IgA

粘膜免疫系统包括诱导部位和效应部位。

诱导部位是幼稚B细胞暴露于抗原的组织，包括Peyer氏结（小肠和大肠）、支气管相关淋巴样组织、扁桃体和腺样体。粘膜源性抗原和B细胞的相互作用发生在诱导部位的生发中心。B细胞通过T细胞依赖性激活（TCD）和T细胞非依赖性激活（TCI）两种途径被激活为IgA型浆细胞（PB）和抗体分泌细胞（ASC），可表达组织特异性归巢受体。

这些活化的B细胞通过引流淋巴管进入胸导管，然后循环到肠固有层和其他粘膜上皮（效应部位）。能到达肠固有层的IgA型浆细胞表达趋化因子受体CCR9（小肠归巢）和CCR0（大肠归巢），其同源配体由各自的肠上皮细胞表达。

IgA型浆细胞在固有层中成熟为分泌IgA的浆细胞，分泌由2个或更多个单体（IgA或IgA2）组成的多聚体IgA，这些单体通过C-末端尾部和单个J链间的二硫键结合在一起。这些多聚体IgA能与粘膜上皮细胞的基底侧表面的多聚体免疫球蛋白受体（pIgR）结合，并被内化，然后通过囊泡进入粘膜顶端表面。受体的胞外部分（SC）被裂解并附着在多聚体IgA（pIgA）上，以分泌型IgA（sIgA）的形式分泌出来。

血液中的IgA大部分来源于骨髓，而且大都是单体IgA（mIgA；IgA占84%，IgA2占6%；单体＞90%，多聚体＜0%）。相反，粘膜IgA主要是sIgA（95%），有两个亚类，不同粘膜部位有不同的亚类分布。仅仅少量sIgA从黏膜逆行运输入血，所以sIgA在血循环中的浓度很低。

原发性IgAN时，沉积在肾脏的半乳糖缺乏的IgA（Gd-IgA）的组织来源仍存在争议，较多证据表明Gd-IgA来源于粘膜。

肝脏疾病相关的IgAN

肝病相关的IgAN是最主要的继发性IgAN。尸检发现酒精性肝脏疾病继发性IgAN系膜区主要是多聚体IgA沉积。酒精性肝硬化的患者血浆IgA存在糖基化异常，失代偿性肝硬化患者糖基化异常尤其明显。

正常情况下，肝脏是循环IgA分解代谢的主要部位，代谢过程见图2。

图2循环IgA在肝脏的代谢。去唾液酸糖蛋白受体（ASGP-R）表达在肝细胞的窦周隙面。它与半乳糖或N-乙酰半乳糖胺结合。IgA的分解代谢步骤如图所示：（）循环IgA必须通过肝血窦内皮细胞进入窦周隙；（2）IgA与肝细胞ASGP-R结合（依赖钙）；（3）与ASGP-R结合的IgA在囊泡中内化；（4）含有IgA（和其他去唾液酸糖蛋白）的囊泡与溶酶体融合，导致IgA分解代谢。肝硬化时患者免疫球蛋白的合成增加、清除减少，血浆中总IgA水平是正常人的2~4倍，其中25%~45%是多聚体，在继发IgAN中发挥致病作用。

感染相关的IgAN

乙肝病毒感染和IgAN的关系已经发现很久了，尤其是东南亚地区。肾活检发现活动性HBV感染的患者大约30%存在IgAN，确诊IgAN的患者4.2%存在HBV表面抗原阳性，肾小球和小管上皮细胞可检测到HBV-DNA。但这个发现在IgAN的发病机制中的作用仍未阐明。

丙肝病毒感染的患者继发IgAN的发生率不明。30例丙肝肝硬化患者在肝移植时行肾穿刺活检发现有25例存在免疫复合物增生性肾小球肾炎，其中7例符合IGAN，内皮下免疫复合物沉积比原发性IgA更普遍，但这7例IgAN患者有数例尿检正常，提示没有肾活检结果的情况下临床医生无法识别。有研究提示HCV感染继发的IgAN在发病机制上不同于原发性IgAN。抗丙肝病毒治疗能否消除肾脏病变仍不明确。

IAGN（IgA为主感染相关性肾小球肾炎）。常见于老年人和糖尿病患者。感染后4周左右发病。常见于皮肤或深部金葡菌感染后，较少革兰阴性杆菌感染后。临床表现有血尿、蛋白尿，急性肾损伤，低补体血症，高血压。病理生理上与原发性IgA不同。病理表现可看到C3沉积多于IgA，KAPPA链沉积多于或等同于LAMBDA链。治疗上主要是使用抗生素和支持治疗。不推荐免疫抑制剂。

粘膜炎症

多年来炎症性肠病（溃疡性结肠炎和克罗恩病）与IgAN的关系被反复报道。IgAN可以在炎症性肠病发病时即被诊断，也可以在炎症性肠病缓解之后才被诊断。其中有一些患者使用柳氮磺胺吡啶和皮质类固醇治疗炎性肠病后肾活检证实系膜中沉积的IgA能够被清除，更进一步说明两者存在因果关系。

肠粘膜炎症导致肾小球IgA沉积的机制尚未阐明。目前考虑有基因因素、肠粘膜IgA分泌细胞增多、肠粘膜炎症部位释放的细胞因子（IL-6、IL-4、IL-0、TGF-β、B细胞活化因子等）刺激肠粘膜IgA分泌。这些细胞因子可以产生系统效应，增加骨组织多聚体Gd-IgA的产生。

乳糜泻患者也是IgAN的危险因素。不同的研究发现乳糜泻发生IgAN的风险增加2-3倍。肠道粘膜免疫的改变是共同的机制，肠道对麸质和相关肽类的渗透性增加，诱导Gd-IgA生成，免疫复合物沉积在肾小球。乳糜泻并发的IgAN通常没有C3的沉积，有别于原发性IgAN。

几种肺部疾病也与IgAN相关。囊性纤维化患者反复的粘膜感染导致血浆IgA水平升高是可能的发病机制。

自身免疫性炎症疾病

类风湿性关节炎患者IgAN的发病率5%~2%。多数表现为单纯血尿或血尿合并少量蛋白尿，肾功能通常不受损。类风湿性关节炎患者血浆IgA水平升高，抗组蛋白IgG抗体糖基化异常，而IgA是否有糖基化异常有待确定。

牛皮癣中重度患者发生IgAN的风险明显高于轻度患者（危险率4.75）。

肿瘤

有一些少见的报道皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金病、粘膜相关淋巴组织和结外T细胞淋巴瘤与IgAN相关。大多数患者表现为血尿（偶尔肉眼血尿）、蛋白尿、肾功能不全（可能有新月体）。IgA骨髓瘤患者血清IgA水平显著升高，但较少出现IgAN和IgA血管炎，除了部分IgA糖基化异常的患者。

治疗

继发性IgAN尚没有确立最有效的治疗方案。大多数报道都建议治疗原发病，配合针对CKD的非特异性支持治疗。在乳糜泻和炎症性肠病的原发病治疗成功后，尿液异常和肾组织异常可得到纠正。其他类型继发性IgA的疗效尚没有定论，需要积累更多的经验。

总之，继发性IgAN的患病率很难估计，继发性IgAN的病理机制还没有完全阐明，需要更多的深入研究。而我们在临床上诊断IgAN的时候，不妨多做一些系统性检查，以发现上述潜在的原发病，针对性地治疗原发病，提高IgAN的治愈率和缓解率。

参考文献

延伸阅读

粘膜免疫治疗是IgA肾病治疗的新方向

编辑

徐德宇

题图

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