新型隐球菌病

新型隐球菌病(cryptocorcosisneoformans)是由新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)引起的一种深部真菌病。可累及脑膜、肺、皮肤、骨骼系统和血液等器官和部位。在高效抗反转录病毒(highlyactiveantiretroviraltherapy.HAART)治疗之前.5%~10%的艾滋病患者并发新型隐球菌病,高危指标为CD4细胞少于0.05x10*9/L.其临床特点为急性起病，容易播散至多个器官,病情进行性恶化。隐球菌性脑膜炎为最常见的临床类型,其临床特点为慢性或亚急性起病,剧烈头痛,脑膜刺激征阳性。脑脊液的压力明显升高.呈浆液性改变。肺新型隐球菌病是另一个常见临床类型,其临床特点为慢性咳嗽、黏液痰、胸痛等。

病原学

新型隐球菌是隐球菌属(Crpococeus)的一个种，隐球菌属至少有38个种,包括浅白隐球菌(Crpococcusalbidus)和罗伦特隐球菌(Cryptococeuslaurenti)等几个种,在免疫功能低下的患者中也可引起隐球菌病。新型隐球菌的形态在病变组织内呈圆形或卵圆形,直径为5~10μm,外周围绕着一层宽厚的多糖荚膜(capsule).为主要的毒力因子。新型隐球菌以芽生方式进行繁殖,它有两个变种:新型变种(varietyneoformans)与盖特变种(varietyGatti)。根据荚膜多糖抗原特异性的差异可分为A、B、C、D和AD五种血清型.A型最常见。血清型A、D和AD属于新型隐球菌新型变种，血清型B和C属于新型隐球菌盖特变种。在实验室中,用葡萄糖蛋白胨琼脂37°C培养，新型隐球菌新型变种在几天内可形成光滑的褐色菌落,新型隐球菌盖特变种生长较为缓慢,而非致病性的隐球菌菌种生长不良或几乎不生长。也可根据刀豆氨酸-甘氨酸-溴麝香草酚蓝(canavanine-glycine-bronthymolblue.CGB)琼脂的颜色反应对变种进行分类。

流行病学

(一)传染源

从鸽粪、水果和土壤中可分离出新型隐球菌.也可从健康人的皮肤、黏膜和粪便中分离出来。由于新型隐球菌在44°C停止生长.鸟类的正常体温为4°C.阻止新型隐球菌不向肠道外侵袭,所以,鸟类并不发病。与其他鸟类的生活习性不同,鸽子保留废弃物在鸽巢中,有利于新型隐球菌的繁殖，使鸽粪中新型隐球菌的密度可高达5x10*7/g。

(二)传播途径

环境中的病原体主要通过呼吸道.也可通过皮肤或消化道进入人体引起疾病，或使成为带菌者。人体通常是通过吸入环境中气溶胶化的新型隐球菌孢子而发生感染。尚未证实存在动物与人或人与人之间的直接传播。

(三)人群易感性

一些正常人体内存在新型隐球菌感染.有严重基础疾病或免疫功能异常者如糖尿病、肾功能衰竭、肝硬化.恶性淋巴瘤.白血病、结节病、系统性红斑狼疮、器官移植以及长期、大量地使用糖皮质激索和其他免疫抑制剂等易感染和发病。艾滋病患者对新型隐球菌的易感性增加。艾滋病患者继发隐球菌病的发病率,在美国为5%~10%.在接受高效抗反转录病毒治疗已明显下降;在非洲和其他发展中国家可高达30%。

(四)流行特征

新型隐球菌病呈世界性分布,呈高度散发。青壮年多见，男女比例大约为3:1,没有明显的种族和职业发病倾向。

发病机制与病理解剖

(一)发病机制

新型隐球菌病的免疫发病机制仍未阐明,一般认为.吸入气溶胶化的新型隐球菌孢子之后,多数感染从无症状的肺部定位开始。这一时期宿主的防御功能由补体和包括γ_干扰素、肿瘤坏死因子、白细胞介素-8和白细胞介素-1等致炎症细胞因子介导中性粒细胞和巨噬细胞发挥对新型隐球菌的吞噬作用;此外,自然杀伤细胞、CD4*和CD8T淋巴细胞等非吞噬效应细胞通过氧化和非氧化机制杀伤新型隐球菌;其中,以抗新型隐球菌抗体和补体为这些细胞机制的主要成分;最终,T淋巴细胞免疫功能的发挥是限制新型隐球菌复制的最重要宿主因素;使新型隐球菌被局限于肺,不发生活动性病变,最后呈自限经过。

新型隐球菌荚膜多糖为主要的毒力因子，加上荚膜甘露糖蛋白等可溶性成分、黑色素和甘露醇等其他毒力因子,具有免疫抑制作用,包括抑制吞噬细胞作用.限制氮氧化物的产生和干扰抗原的呈递加工。在免疫防御功能不全的个体.可引起肺部出现侵袭病灶:.或者经血行播散至肺外其他器官。由于正常人脑脊液中缺乏补体.可溶性抗隐球菌因子(在血清中则存在)以及脑组织中缺乏对新型隐球菌的炎症细胞，再加上脑组织具有高浓度的儿茶酚胺介质.通过酚氧化酶系统为新型隐球菌产生黑色素，促进新型隐球菌的生长.所以.肺外播散--般先累及中枢神经系统。

在艾滋病患者中,T细胞免疫功能缺陷,对新型隐球菌尤为易感。

(二)病理解剖

中枢神经系统新型隐球菌病,常表现为脑膜炎,脑膜增厚,以颅底最为明显.蛛网膜下腔充满含大量新型隐球菌的胶冻样物质和少量的巨噬细胞.有时出现血管内膜炎、形成肉芽肿。脑膜和脑组织可出现粘连。新型隐球菌可沿着血管周围间隙进入脑组织形成小囊肿.严重时发展为脑膜脑炎。

肺新型隐球菌病,表现为自限性感染的病灶,直径多在1.5cm以内;表现为活动性感染病灶时,直径多在1.5-7cm,呈胶冻样或肉芽肿,多靠近胸膜,有时中心可坏死液化形成空洞。显微镜下,肉芽肿内可见大量新型隐球菌和少量巨噬细胞。

皮肤新型隐球菌病，多表现为小丘疹、斑疹、表皮下坏死形成溃疡.溃疡的炎症反应较轻,周围的淋巴结不肿大。

骨骼新型隐球菌病,可出现溶骨性病变,形成冷脓肿。

临床表现

潜伏期为数周至数年不等。

临床表现轻重不一,变化多样。

(一)中枢神经系统新型隐球菌病

以新型隐球菌脑膜炎最常见。患者起病缓慢,病初症状不明显.常有头痛.可位于前额、双侧颞部、枕后或眼眶后,多为胀痛或钝痛,呈间歇性。伴低热或不发热以后头痛程度逐渐加重，发作频率和持续时间增加。在数周之内,随着颅内压的进一步增加.患者的头痛剧烈.可伴有恶心、呕吐、烦躁和性格改变等表现,体检可发现步态蹒跚，颈项强直、布氏征或克氏征等脑膜刺激征阳性。在老人可仅表现为痴呆,其他神经系统的表现不明显。

如果没有得到有效的治疗.病情恶化.病变累及脑实质,可出现淡漠、意识障碍、抽搐或偏瘫;病理神经反射阳性。病灶累及视神经和听神经时,可出现视力模糊、畏光、复视、眼球后疼痛，听力下降或丧失等表现。垂危的患者可发生颧叶钩回疝或小脑扁桃体疝而危及生命。艾滋病患者继发中枢神经系统新型隐球菌病,发热和抽搐的表现比没有免疫抑制的患者更为常见，病程呈进行性发展:

(二)肺新型隐球菌病

新型隐球菌主要通过肺进入人体,但是.肺新型隐球菌病所占的比例少于15%.远比中枢神经系统新型隐球菌病少见。肺新型隐球菌病可发生在无肺外病变的情况下;同样,中枢神经系统新型隐球菌病等肺外感染.肺也可没有感染病灶。

肺隐球菌病临床表现轻重差别很大.可以从无症状的自限性感染,乃至在艾滋病患者中表现为暴发性经过.出现成人呼吸窘迫综合征而迅速死亡。大多数肺新型隐球菌病患者,症状轻微,可有低热、全身疲倦和体重减轻等慢性消耗症状，咳嗽黏液痰和胸痛常见,但咯血少见。

艾滋病患者继发肺新型隐球菌病的病程常呈进展性，更容易发生血行播散,或者发展为急性呼吸窘迫综合征。

(三)皮肤新型隐球菌病

新型隐球菌发生血行播散时.大约有5%患者出现皮肤病变,可表现为痤疮样皮疹,皮疹出现破溃时可形成溃疡或瘘管。

(四)骨骼、关节新型隐球菌病

大约占新型隐球菌病的10%.表现为连续数月的骨骼、关节肿胀和疼痛.出现溶骨性病变时,通常以冷脓肿形式出现,并可累及皮肤。

(五)播散性或全身性新型隐球菌病

由肺原发性病灶血行播散所引起,除了中枢神经系统之外,几乎可波及全身所有部位,如肾、肾上腺.甲状腺、心、肝、脾、肌肉、淋巴结、唾液腺和眼球等。一般症状类似结核病,出现肉芽肿病变时，个别患者在组织学上与癌性病变类似。

实验室检查

(一)常规实验室检查

白细胞计数和分类.红细胞和血红蛋白以及血小板计数一般在正常范围;部分患者可出现淋巴细胞比例增高,轻至中度贫血。血沉可正常或轻度增加。病变不累及泌尿系统时,尿常规也无异常。艾滋病患者白细胞计数降低.不同程度的贫血,T淋巴细胞绝对计数降低,CD4T淋巴细胞计数也下降,CD4*/CD8*小于1。

(二)脑脊液检查

大多数中枢神经系统新型隐球菌病患者的脑脊液压力明显升高,病情严重的患者可高达mmHO(5.4kPa)以上;在腰椎穿刺之前,用0%甘露醇50ml、快速静脉滴注、可降低脑疝发生的危险性。外观澄清或稍为混浊;细胞数一般在(40-)x10*6/L之间,以淋巴细胞为主,但在疾病早期也可呈现中性粒细胞为主;个别患者在症状明显期偶尔大于x10*6/L。蛋白质水平轻至中度升高;葡萄糖和氯化物水平下降。

(三)病原学检查

从脑脊液、痰液、皮肤病灶的分泌物、冷脓肿穿刺液和血液等标本分离到新型隐球菌是诊断的最好方法.用墨汁涂片直接镜检.可发现出芽的酵母样菌,外周有透亮的厚壁荚膜;或者用黏蛋白胭脂红染色酵母样菌的荚膜呈深玫瑰红色时，强烈提示新型隐球菌病。沙氏琼脂培养基、血液或脑心浸液琼脂可用来培养新型隐球菌,培养~3天可见到菌落。若连续培养6周仍没有菌落出现才能认为培养阴性。皮肤、骨骼和关节新型隐球菌病的病原学诊断除了依靠分泌物或脓液的涂片和培养外,还可从病理活检中找到病原学诊断的依据.

除了痰液和支气管分泌物中分离到新型隐球菌外,凡从人体的各种组织活检标本.尿液、血液、骨髓或脑脊液中发现新型隐球菌，提示有侵袭性感染。从痰液中分离到新型隐球菌.可能提示侵袭性肺新型隐球菌病,也可能提示处于共生状态。血清新型隐球菌荚膜抗原阳性.或者有浸润性或结节性肺部病变存在支持侵袭性肺新型隐球菌病的诊断

(四)血清学检查

与多数真菌病的血清学试验缺乏特异性和敏感性不同,针对新型隐球菌荚膜多糖抗原的乳胶隐球菌凝集试验(latexeryptococcalagglutinationtest,LCAT)和酶联免疫吸附测定(enzyme-linkimmunosorbentassay,ELISA)有较高的特异性和敏感性.中枢神经系统新型隐球菌病，隐球菌抗原在脑脊液中的阳性率几乎达%,血清为75%左右;而且,抗原的滴度与感染的严重性平行，还可以作为疗效的观察指标。艾滋病患者中枢神经系统新型隐球菌病的脑脊液.隐球菌抗原的滴度经常大于1:0,血清的阳性率大于90%,可以作为艾滋病患者是否并发中枢神经系统隐球菌病的筛查工具。值得注意的是中枢神经系统以外的新型隐球菌病.隐球菌抗原的阳性率仅有5%--50%。

(五)分子生物学检测

PCR方法检测新型隐球菌有很高的特异性和敏感性.可以区别变种.可以用于感染早期的诊断,可以不受治疗的影响。可用于痰液、支气管或肺泡灌洗液经支气管吸出物的检测。

(六)影像学检查

肺新型隐球菌病患者的x线检查,可发现单个或多个结节性阴影;也可表现斑点状肺炎,浸润性肺结核样阴影或空洞形成;如果出现血行播散时,出现粟粒性肺结核样的影像:一般不出现纤维性变和钙化,肺门淋巴结肿大和肺萎陷少见。中枢神经系统新型隐球菌病患者的X线断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)检查,有助于了解肉芽肿病变的大小和部位以及脑室系统受累扩张情况。骨骼新型隐球菌病患者的X线照片.CT或MRI检查可显示溶骨

并发症

部分艾滋病患者肺部新型隐球菌病呈现暴发性经过.可并发成人呼吸窘迫综合征。中枢神经系统新型隐球菌病可并发脑积水,听力和视力降低或丧失.性格改变和痴呆等。胸椎和腰椎的新型隐球菌病可并发截瘫。

诊断

新型隐球菌病是一种临床疾病谱复杂多变的全身性真菌病。诊断可依据以下资料综合分析:

(一)流行病学资料

应注意患者有否暴露于鸟粪、特别是鸽粪的病史;有否存在影响免疫防御功能的基础疾病和因素:如恶性肿瘤、结缔组织病.器官移植和使用糖皮质激素或免疫抑制剂等.其中.艾滋病病毒感染是本病重要的易感因素。但是,没有流行病学资料也不能排除本病

(二)临床表现

典型的肺新型隐球菌病有咳嗽黏液痰.胸痛等表现。中枢神经系统新型隐球菌病有逐渐加重的剧烈头痛、呕吐、脑膜刺激征阳性;严重时,可有意识障碍.抽搐、病理神经反射阳性等表现。皮肤新型隐球菌病有痤疮样皮疹,皮疹中间坏死形成溃疡等表现骨骼新型隐球菌病有胀痛、冷脓肿形成等表现。

(三)实验室检查

除外痰液检查.脑脊液、血液、皮肤病灶和全身其他组织和体液标本墨汁涂片、培养分离以及组织病理标本找到有夹膜的酵母菌是新型隐球菌病的确诊依据对于确诊为肺新型隐球菌病的患者应进行一次腰椎穿刺.明确是否发生了中枢神经系统感染。新型隐球菌荚膜多糖抗原检测在中枢神经系统新型隐球菌病有辅助诊断意义。影像学检查可发现新型隐球菌病引起的浸润或肉芽肿病灶。

鉴别诊断

新型隐球菌病的临床表现缺乏特征性.一次的病原学检查阴性不能排除新型隐球菌病，部分患者是第~5次标本送检才发现新型隐球菌的，所以,应进行细心的鉴别诊断。肺新型隐球菌病应与肺结核和肺恶性肿瘤等疾病相鉴别。中枢神经系统新型隐球菌病应与结核性脑膜炎和脑肿瘤等疾病相鉴别:其中.最容易误诊为结核性脑膜炎,与结核性脑膜炎相比,颅内压升高较明显,视神经受累在中枢神经系统新型隐球菌病中更为常见。目前,大多数结核性脑膜炎的诊断仍然依赖于治疗性诊断.在抗结核治疗的过程中，临床表现如果没有出现明显缓解,复查腰椎穿刺了解抗结核治疗的效果时.均应常规作新型隐球菌检查,能明显降低误诊率。当艾滋病患者有头痛的症状时.尽管脑脊液的细胞数.蛋白和糖的水平正常,也应做脑脊液的墨汁染色涂片,隐球菌培养和乳胶隐球菌凝集试验等检查.以排除并发隐球菌感染。皮肤新型隐球菌病应与粉刺、基底细胞瘤和类肉瘤等疾病相鉴别。骨骼、关节新型隐球菌病应与骨骼、关节结核以及骨肿瘤等疾病相鉴别。播散性新型隐球菌病应与粟粒性肺结核、结缔组织病和转移癌等疾病相鉴别。

预后

艾滋病患者继发新型隐球菌病与非艾滋病患者的预后截然不同,前者有很高的复发率并且最终以不治告终。在非艾滋病的新型隐球菌病患者中,如果存在糖尿病恶性肿瘤、结缔组织病、器官移植等严重疾病基础;或中枢神经系统新型隐球菌病出现反应迟钝、精神恍惚或昏迷等意识状态改变;或脑脊液新型隐球菌荚膜抗原的滴度大于1:;或治疗后滴度不下降等因素是预后不良的指标。

治疗

新型隐球菌病的治疗方案根据感染部位和患者免疫防御基础状态的不同而有所不同。然而,所有中枢神经系统以及肺外的新型隐球菌病都必须进行治疗。

(一)非艾滋病患者新型隐球菌病的治疗

1.中枢神经系统新型隐球菌病所有患者均需要治疗。目前,仍推荐两性霉素B(amphotericinB)或脂质体两性霉素B(iposomalamphotericinB)或两性霉素B脂质复合体(amphotericinBlipid