恶性淋巴瘤（以下简称淋巴瘤）是一组起源于造血淋巴组织的恶性肿瘤，分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类。欧美国家淋巴瘤发病率为7.8～18.4/10万。年我国发布的肿瘤登记数据显示，淋巴瘤在我国发病率约为6.68/10万，男性高于女性，占全部癌症发病的2.34%［1］。淋巴瘤一直位列我国癌症发病与死亡率的前10位，已经成为中国人健康的重大杀手。
1、恶性淋巴瘤治疗现状
HL占淋巴瘤的9%~10%，在国外有15～34岁和50岁以后两个发病高峰。在我国一般认为没有类似国外的双峰现象，主要为年轻患者。近三十年来HL的发病率呈现稳定缓慢上升的趋势。NHL发病率高于HL，约占淋巴瘤的90%，发达国家和地区的发病率较高［2］。～年间我国发病率约为2/10万~5/10万，～年间发病率为3/10万～6/10万，～年间发病率为6.68/10万。观察发现，发病率增高多见于60～70岁患者。过去的20年中，NHL患者的中位年龄在升高。老年NHL患者可能患有严重的合并症（如冠心病、糖尿病等），使治疗的选择更加复杂。
多发性骨髓瘤（MM）是一种以骨髓中浆细胞增生并产生克隆性免疫球蛋白以及骨骼破坏为特征的恶性浆细胞疾病。目前，认为MM起源于B记忆细胞或幼浆细胞。我国MM的中位发病年龄为60岁，男性与女性之比约2：1，发病率约为1/10万~3/10万。随着对骨髓瘤细胞生物学特性的认识不断深入，虽无法完全治愈，新型靶向药物联合传统化疗使MM治疗有效率得以提高。
1.1、淋巴瘤的治疗
HL常用一线治疗方案为ABVD方案，治疗效果较好，远期生存率也比较高，到目前治愈率可达80%以上［3-7］。NHL治疗常用一线方案为CHOP方案，B细胞淋巴瘤10年的总体生存（OS）率可达50%［8］，而T细胞淋巴瘤整体预后相对较差［9］。Dann等［10］研究表明化疗强度是影响化疗效果的预测因素，对于接受CHOP方案治疗的患者，剂量强度在中位平均剂量以上患者的5年生存率优于中位平均剂量以下患者（80%vs.32%）。但这种获益在联合利妥昔单抗以后，似乎变得不太明显。两项随机临床试验报告了比较R-CHOP-21和剂量密集型R-CHOP（CHOP-14）的数据。研究显示利妥昔单抗联合R-CHOP-14方案并未改善患者预后，这可能与化疗毒性不能耐受相关［11］。事实上，随着淋巴瘤治愈率明显提高，治疗时首要考虑的因素往往是平衡疗效与如何减少其长期治疗的毒性，尤其是年轻患者和老年患者。在淋巴瘤的治疗中，继发性癌症、心脏损伤、甲状腺功能减退和生育功能障碍是患者长期生存较严重的迟发性不良反应，尤以心脏损伤为重。而在引发心脏损伤的因素中，纵隔放疗和蒽环类药物的化疗是发生心脏疾病的最高危险因素，患者在初期可能无明显症状，但这种心脏毒性通常在治疗结束5～10年后方表现出来，并且心衰一旦发生，目前尚无有效救治手段。对于左心室功能不全的弥漫大B细胞淋巴瘤或虚弱的患者，需要充分评估蒽环类药物的心脏毒性［12-14］。
1.2、MM的治疗
目前，MM尚不能治愈，几乎所有的MM患者最终将复发，且复发的间隔会越来越短，因此控制进展对复发MM治疗，延长其生存至关重要。此外，由于复发患者基线情况复杂，耐受性是治疗得以继续的保障，因此在选择方案时需要更多平衡疗效和耐受性。传统化疗主要是含蒽环的VAD方案，但随着蛋白酶体抑制剂以及免疫调节剂等新药的出现，MM患者的缓解率明显提高。以阿霉素为代表的传统细胞毒药物与之联合具有协同作用，能进一步提高患者的缓解率，延长患者的生存。对于合并有髓外浆细胞瘤浸润的骨髓瘤患者，目前尚无明确有效的化疗方案，但有研究表明，应用含脂质体阿霉素的T-DVD方案的有效率可达50%以上，且不良反应可以耐受，未增加心脏和肾脏的毒性，为伴髓外浸润的患者提供了一个可选择的治疗策略［15-17］。
总而言之，无论是淋巴瘤，还是MM，化疗均为最重要的治疗选择，其一线化疗方案大多数为多药联合方案。其中，传统细胞毒药物-蒽环类药物因其出色的疗效，目前仍然广泛应用于治疗淋巴瘤和MM。
2、传统蒽环类药物概述
蒽环类药物疗效肯定，但以严重的心脏毒性而著称［18］。这种心脏毒性可以分成急性、慢性和迟发性3类。多数患者在给药后较快发生心肌损伤，且随着时间的延长愈加明显。年的一篇meta分析显示，例接受过传统蒽环类药物治疗的患者，随访的中位时间为9年，亚临床心脏损伤发生率为17.9%，有症状的临床心脏损伤发生率为6.3%［19］。传统蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关，但研究表明低剂量传统蒽环类药物也可能引起心脏毒性，一些接受低剂量阿霉素治疗的患者，在长期随访时发现有心功能的异常［20-22］。Mul?rooney等［23］进行了一项大型肿瘤治疗的心脏毒性回顾性临床研究，在完整收集的份问卷的患者中（所有患者肿瘤均在儿童或青少年时期确诊并治疗），接受蒽环类化疗药物治疗累积剂量mg/m2的患者中发生心力衰竭、心肌梗死、心包疾病、瓣膜疾病分别为2.4%、1.3%、1.6%、1.4%；蒽环类药物治疗累计剂量mg/m2的患者中发生心力衰竭、心肌梗死、心包疾病、瓣膜疾病分别为5.2%、1.1%、1.8%、2.3%，所有患者的累积心脏疾病发病率达17.2%，且研究结果表明，蒽环类药物累积治疗剂量在mg/m2以上者，严重心脏疾病发病率是未用蒽环药物治疗人群的2～5倍，处于生长发育期的儿童和青少年肿瘤患者在接受蒽环类药物治疗时面临更大心脏疾病风险［24］。越来越多的研究证实传统蒽环类药物对心脏的器质性损害从首次应用时就有可能出现，呈进行性加重，且不可逆。因此，在治疗的过程中，当剂量达到上限的时候，一般情况下应停止使用传统蒽环类药物，从而严重限制了蒽环类药物在临床上的广泛和长期使用。
3、新型蒽环类药物-脂质体阿霉素概述
3.1脂质体阿霉素药效药代学研究
为了降低传统蒽环类药物的不良反应（尤其是心脏毒性），脂质体阿霉素作为新型蒽环类药物问世，研究表明脂质体阿霉素具有以下6个方面的作用：1）增加阿霉素对肿瘤的靶向作用；2）减少阿霉素对正常组织的毒性，特别是对骨髓和心肌的毒性，可以减少脱发的发生；3）防止阿霉素在体内运转过程中过早失活；4）使阿霉素从载体上缓慢释放；5）改进治疗方案；6）脂质体阿霉素可以透过血脑屏障、血睾屏障。临床研究结果显示，阿霉素由普通注射剂改为脂质体制剂后，其较普通阿霉素清除率降低（1∶93.86），半衰期延长到55～70h；血浆中93%～98%的阿霉素以脂质体形式存在。
评判脂质体最重要的指标是其粒径大小与均一程度。粒径过大的脂质体易被体内单核巨噬细胞清除，粒径过小又达不到靶向富集、降低不良反应的目的。研究显示平均粒径在~nm可以显著改善药物在体内的组织分布，通过EPR效应（增强的高通透性和滞留效应），药物持续向肿瘤组织聚集使得肿瘤组织内药物浓度超出正常组织药物浓度20倍，部分甚至达到60倍，显著增强了抗肿瘤活性同时也降低了对正常组织的毒性，包括心脏毒性、脱发及骨髓抑制。
根据国内外用药经验，脂质体阿霉素可用作实体瘤或血液系统肿瘤的一线化疗，包括淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、骨髓瘤等。
3.2脂质体阿霉素与普通阿霉素的对比临床研究
在一项脂质体阿霉素（PLD）与普通阿霉素（Doxorubicin）一线单药治疗转移性乳腺癌的临床研究中，分别入选例和例转移性乳腺癌患者，相应接受脂质体阿霉素50mg/m（2每4周1次）和普通阿霉素60mg/m（2每3周1次），研究结果显示，两组的无进展生存（PFS）（6.9个月vs.7.8个月）、OS（21个月vs.22个月）及总反应（OR）率（33%vs.38%）差异无统计学意义［25］。
安全性方面：针对脂质体阿霉素的心脏毒性研究，至少1年的MUGA随访评估中，脂质体阿霉素、阿霉素组分别有10、48例患者达到方案规定的左心室射血分数（LVEF）心脏毒性标准，并且脂质体阿霉素组10例达到LVEF心脏毒性标准的患者中，无一例出现心力衰竭（CHF）的症状和体征，而阿霉素组48例达到LVEF心脏毒性的患者中，有10例出现CHF症状和体征。各组均有2例患者出现CHF临床表现，但LVEF无下降，阿霉素出现心脏毒性的危险性比脂质体阿霉素组高7倍。总之，脂质体阿霉素组出现心脏毒性的危险性显著低于传统阿霉素组（P0.）［26］。除心脏毒性外，脂质体阿霉素和阿霉素的毒性反应谱也有所差异。脂质体阿霉素组脱发的发生率（20%）仅为阿霉素组（66%）的1/3。更为重要的是，传统阿霉素组有54%的患者出现完全脱发，而脂质体阿霉素组仅为7%。与传统阿霉素治疗组相比，常见毒性反应有恶心（54%vs.37%）、呕吐（31%vs.19%）和中性粒细胞减少（10%vs.4%）。脂质体阿霉素最常见的不良反应是手足综合征（HFS）［又称掌跖痛性红斑（PPE）］（Ⅲ级17%，Ⅳ级0），但PPE仅导致7%的患者中止治疗［27］。
该项研究提示，作为转移性乳腺癌的一线治疗药物，脂质体阿霉素（50mg/m2，4周1次）与阿霉素（60mg/m2，3周1次）表现出相同的有效性，同时又能明显降低心脏毒性的危险性、减少脱发、恶心和呕吐的发生率。
4NCCN指南对脂质体阿霉素在淋巴瘤和MM治疗中的推荐
4.1淋巴瘤
4.1.1弥漫性大B细胞淋巴瘤推荐R-CDOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+脂质体阿霉素+长春新碱+泼尼松）作为弥漫性大B细胞淋巴瘤伴左心功能不全患者的一线治疗方案之一［28］。
脂质体阿霉素在弥漫性大B细胞淋巴瘤的临床治疗上取得了较好的治疗效果。Martino等［29］对33例中位年龄74岁的老年弥漫性大B细胞淋巴瘤患者进行的一项临床研究中，采用脂质体阿霉素为基础的CDOP（环磷酰胺、脂质体阿霉素、长春新碱、泼尼松）方案进行治疗，其中有49%的患者获得完全缓解（CR），客观有效率为64%，6例患者出现WHO3度、15例患者出现WHO4度的血液学毒性。21例患者出现Ⅲ～Ⅳ度粒细胞减少症，未发生有临床意义的心功能损伤。
意大利学者Zaja等［30］的研究中共对30例60～75岁弥漫大B细胞性NHL患者进行了R-CHOP治疗，同样以脂质体阿霉素替代阿霉素，脂质体阿霉素使用剂量为30mg/m2，OR为76％，其中CR率占59％，治疗前后心脏情况无明显差异。2年的无事件生存率（EFS）和OS率分别为65.5%和68.5%，未发生治疗相关死亡。Ⅲ～Ⅳ度粒细胞减少和血小板减少发生率分别为86%和3%，LVEF和血清肌钙蛋白-1水平
在整个治疗过程中未发现明显的变化。
Tsavaris等［31］对25例年龄在75～82岁的老年NHL的研究发现，以40mg/m2脂质体阿霉素为基础的CHOP方案具有较低的不良反应和很好的耐受性，且有效率接近%。
4.1.2蕈样肉芽肿/Sezary综合征（MF/SS）指南指出，脂质体阿霉素联合吉西他滨可作为治疗MF/SS的一线治疗的方案之一：脂质体阿霉素、吉西他滨、HDAC抑制剂和普拉曲沙（低剂量或标准剂量）。
Wollina等［32］一项脂质体阿霉素单药治疗34例复发性或难治性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的多中心临床研究，OR率88.2%，不良事件发生率为41.2%，且大部分为暂时性或程度较轻微的反应。
Quereux等［33］开展的脂质体阿霉素治疗进展性或难治性MF或SS的多中心临床研究提示，脂质体阿霉素在难治性和进展性CTCL患者中具有一定疗效以及较低的不良反应率，同样支持该项推荐。
4.1.3复发或难治性HL推荐GVD方案为复发或难治性HL二线化疗方案之一。Bartlett等［34］报道的Ⅰ～Ⅱ期组合研究中GVD方案，未接受和接受干细胞移植组OR率分别为：61%和75%，常规治疗后复发组和移植后复发组4年EFS分别为52%和10%，两组OS分别为70%和34%。主要剂量限制性毒性为黏膜炎和粒细胞减少性发热，与HL的其他挽救化疗方案相比，疗效相当，不良反应减少。
4.2MM
4.2.1DVD方案（聚乙二醇脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松）为MM初治方案之一Rifkin等［35］一项非劣效性临床试验中，初诊的活动性MM患者（例）随机接受DVD方案或VAD方案（长春新碱+阿霉素+地塞米松）。主要终点为疗效和毒性。两治疗组的客观疗效、无进展生存期（PFS）、OS均相似。然而，DVD方案比VAD方案的毒性更低。
.2.2PD方案作为难治/复发MM一线治疗一项针对复发、难治性MM国际III期临床试验（例）的优先回顾性数据显示同单用硼替佐米相比联合用药可显著延长中位至进展时间（9.3个月vs.6.5个月）。采用联合治疗使得中位缓解期由7.0个月延长至10.2个月［36］。
5脂质体阿霉素的临床应用
对于下述患者，可用脂质体阿霉素替代
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