病例资料患者男，30岁，因“反复口腔溃疡伴发热7个月，右下腹疼痛1个月”于年4月20日入院。患者年10月无明显诱因出现发热伴反复口腔溃疡，体温37.5℃左右，无咳嗽、咳痰，无结膜充血及角膜溃疡，无外阴溃疡，在当地行肺CT示“左肺炎症”，结核菌素纯蛋白衍生物（PPD）试验弱阳性，诊断“肺结核”，给予“利福平、异烟肼、比嗪酰胺、乙胺丁醇”抗结核治疗，同时给予“左氧氟沙星、头孢霉素”抗感染治疗，住院期间出现高热伴寒战，体温在38~39℃，患者出院。出院后坚持服用“利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇”约5个月，效果欠佳。年11月因口腔多发溃疡伴扁桃体溃疡，无法自愈，于我院口腔科住院行“扁桃体切除术、溃疡清扫术”，病理显示“炎性改变”，术后仍有发热，波动在37.3℃左右，半个月后再次出现口腔多发溃疡。患者年12月医院住院，行口腔黏膜活检，考虑不能排除“牙龈癌”，医院行免疫组织化学染色考虑炎症，患者服用中药及白蛋白支持治疗，效果欠佳，仍有反复发热及口腔溃疡，难以自行愈合。年3月出现右下腹疼痛，颈部多发淋巴结肿大，无明显压痛，再次出现高热，体温38.5~40℃，为稽留热，患者医院消化科住院治疗，行肠镜检查示回盲部大面积溃疡，病理考虑“肠结核、克罗恩病及T细胞淋巴瘤”均不能完全排除。患者进一步到北京就诊行正电子发射计算机断层扫描显像（PET）检查示“多发淋巴结肿大，不除外淋巴瘤侵犯所致”，并进一步行病理免疫组织化学考虑“淋巴瘤及克隆恩病”均不能排除，建议住院，患者拒绝。患者近1个月出现反复高热，伴寒战，于年3月27医院住院治疗，多次行血培养均阴性，考虑肠结核可能性大，给予“异烟肼、利福平、乙胺丁醇”治疗，给予抗感染治疗，同时应用甲泼尼龙25mg/d×3d，后将甲泼尼龙加量至40mg/d，淋巴结肿大缓解，但仍有反复发热，患者自行出院。目前仍有反复发热，右侧牙龈及上唇大面积溃疡，在家应用吲哚美辛栓塞肛治疗，体温可维持正常6h左右。病程中无夜间盗汗，无反复结膜及角膜溃疡，无外阴溃疡，无皮疹，无脱发，无关节疼痛，无心悸及心前区疼痛，无腹泻及脓血便，无尿路刺激症状。发病以来饮食睡眠欠佳，体质量较前减轻约15kg，为进一步诊治入我院。入院查体：体温38.6℃，脉搏次/min，呼吸19次/min，血压/63mmHg（1mmHg=0.kPa），体质量54kg，浅表淋巴结无明显肿大，右上牙龈及右上唇可见大面积溃疡，边缘清楚，深浅不一，底部有白色覆盖物，周围为一边缘清晰的红晕，腹平坦且软，右下腹压痛，无明显反跳痛。针刺试验阳性。实验室检查：CRP.7mg/L，血常规示白细胞12.1×/L；血生化：肝功能、肾功能、肌酶及离子正常；降钙素原、内毒素、结核感染T细胞检测（TSPOT）、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、梅毒抗体阴性；自身抗体谱、肿瘤标志物、寄生虫及3次血培养检查均未见异常。年3月12日PETCT示：①右上颌、咽部双侧、升结肠局部代谢性增高灶，右颌下、颈部、腹腔内及腹股沟代谢增高淋巴结，考虑恶性可能性大，不除外均为淋巴瘤侵犯所致；②左肺上叶陈旧性结核可能；③脾大、脂肪肝。年4月28日骨髓常规提示感染性骨髓象。结合病史、体格检查及辅助检查，入院时考虑的诊断有：血液系统肿瘤（淋巴瘤可能性大）、白塞病。为了不耽误病情，年4月21日给予甲泼尼龙40mg，每日2次，同时给予人免疫球蛋白20g，每日1次，应用5d，并给予营养支持及兼顾抗感染对症治疗。经上述治疗后体温正常3d，患者感觉良好。年4月25日再次出现高热，体温最高40℃，左下腹疼痛加重，对激素及吲哚美辛效果欠佳。腹部B超示腹腔淋巴结肿大，呈串珠样，最大为2cm×1.2cm，较前明显增大。
考虑白塞病诊断可能性较小，高度怀疑淋巴瘤。患者先后行3次组织活检，医院病理科会诊，会诊意见：①（右牙龈黏膜）形态学不除外肿瘤；②（右上牙龈）T细胞淋巴瘤，高级别，建议做CD56、EB病毒编码RNA（EBER）、颗粒酶B（GrB）、T细胞限制性细胞内抗原（TIA）1；③（鼻咽部）不除外T细胞淋巴瘤；④（回盲部）不除外T细胞淋巴瘤。最终临床诊断：NK/T细胞淋巴瘤（NK/Tcelllymphoma，NKTCL）。于年5月2日出现消化道大出血，转入重症监护病房（ICU），给予止血、输血等治疗，效果欠佳，于年5月30日因消化道出血、心脏骤停死亡。讨论该患者主要特点：①青年男性，慢性病程；②反复黏膜溃疡，以口腔及回盲部受累为主，溃疡深大，疼痛明显，难以愈合；③间歇性发热，病程后期为稽留热，对糖皮质激素及吲哚美辛效果差；④曾经有过浅表性淋巴结肿大，应用激素后肿大消失；⑤PETCT及多处黏膜病理均提示T细胞淋巴瘤。NKTCL因起源于NK细胞或T细胞而得名，该病呈血管中心性浸润，血管损伤破坏，伴组织大片坏死，并与EB病毒密切相关，主要累及鼻腔、鼻咽部、上颚、扁桃体、下咽部及喉部等结外表现，随着病情进展，淋巴瘤组织会播散到皮肤、胃肠道及骨髓等处，严重可出现噬血综合征等全身表现。该病高度侵袭性进展，对化疗不敏感，预后差，生存期短。该患者近半年先后在济南、医院辗转，并多次取组织行病理检查，均未能明确性质，也反映了NKTCL早期临床症状不典型，组织病理诊断较困难，临床和病理均易误诊、漏诊。原发于肠道的NK/T细胞淋巴瘤较为少见，常见于亚洲和拉丁美洲，约占东亚人所有类型淋巴瘤的3%~10%，而在西亚仅占1%。好发于年轻人，早期诊断困难且预后较差，同时临床表现多样，症状无特异性，加之胃镜下溃疡可单发、多发及深大溃疡，很难与感染、肉芽肿、炎症及肿瘤相鉴别，常被误诊为白塞病、克罗恩病和肠结核等。有学者发现几乎所有患者的免疫组织化学中CD45RO均为阳性。该患者入院前病理检查未能明确NK/T细胞淋巴瘤，在应用激素及免疫球蛋白体温一度下降，但在治疗第4天再次出现高热，复查B超示腹部淋巴结较前明显增大，与肉芽肿性血管炎及炎症性肠炎治疗转归不符合，医院病理会诊，才得以进一步明确诊断NK/T细胞淋巴瘤。NK/T细胞淋巴瘤临床常常误诊，主要因为该病临床表现多样化、对病理诊断过分依赖、临床诊断思路局限、临床医师对本病缺乏了解等原因导致，本例患者以口腔及结肠黏膜溃疡为先发表现，后期有发热症状，病程中有淋巴结肿大，加之针刺试验阳性，入院后首先考虑白塞病，值得临床医师引以为戒。对于不能用白塞病、炎性肠病及结核解释的临床表现应尽早行组织活检病理检查，并密切随访。所以对于本病的诊断需要反复的回顾和分析，及时明确诊断非常重要。临床见到可疑病例时，应及时行MRI或PETCT等影像学检查并做病理活检进行明确。NK/T细胞淋巴瘤预后差，生存期短，对化疗不敏感，或者是短暂缓解后又复发。目前治疗的原则和主要治疗方案，以CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）类方案为主，对于晚期患者造血干细胞移植可能是有效的治疗选择。如遇到疑难病例，必要时开腹探查、确诊，使得患者早期诊断和治疗，或许能延长其生存时间，改善预后。
文章来源：中华风湿病学杂志；中华风湿病学杂志年3月第20卷第3期文章作者：刘利鹏李璐马新美张华王凌
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