伴IRF4基因重排大B细胞淋巴瘤的独特分

JoanEnricRamis-Zaldivar,1,2,*BlancaGonzalez-Farré,1-3,*OlgaBalagué,3VerónicaCelis,4FerranNadeu,1,2JuliaSalmerón-Villalobos,1MaraAndrés,5IdoiaMartin-Guerrero,6,7MartaGarrido-Pontnou,8AymanGaafar,9MarionaSu?ol,10CarmenBárcena,11FedericoGarcia-Bragado,12MaitaneAndión,13DanielAzorín,14ItziarAstigarraga,7MariaSagasetadeIlurdoz,15ConstantinoSábado,16SoledadGallego,16JaimeVerdu-Amorós,17RafaelFernandez-Delgado,17VanesaPerez,18GustavoTapia,19AnnaMozos,20MontserratTorrent,21PalmaSolano-Páez,22AlfredoRivas-Delgado,3IvanDlouhy,3GuillemClot,1,2AnnaEnjuanes,1,2ArmandoLópez-Guillermo,3PallaviGalera,23MatthewJ.Oberley,24AlannaMaguire,25ColleenRamsower,25LisaM.Rimsza,26LeticiaQuintanilla-Martinez,27ElaineS.Jaffe,23ElíasCampo,1-3ItziarSalaverria1,21Institutd’InvestigacionsBiomèdiquesAugustPiiSunyer,Barcelona,Spain;2CentrodeInvestigaciónBiomédicaenReddeCáncer,Madrid,Spain;3HematopathologyUnit,HospitalClínicdeBarcelona,UniversityofBarcelona,Barcelona,Spain;4PediatricOncologyDepartment,HospitalSantJoandeDéu,EspluguesdeLlobregat,Spain;5PediatricOncologyDepartment,HospitalUniversitarioyPolitécnicoLaFedeValencia,Valencia,Spain;6DepartmentofGenetics,PhysicalAnthropology,andAnimalPhysiology,FacultyofScienceandTechnology,UniversityoftheBasqueCountry,UniversidaddelPaisVasco/EuskalHerrikoUnibertsitatea,Leioa,Spain;7PediatricOncologyUnit,HospitalUniversitarioCrucesOsakidetza,BiocrucesBizkaiaHealthResearchInstitute,Barakaldo,Spain;8PathologyDepartment,HospitalUniversitariValld’Hebron,Barcelona,Spain;9PathologyDepartment,HospitalUniversitarioCrucesOsakidetza,BiocrucesBizkaiaHealthResearchInstitute,Barakaldo,Spain;10PathologyDepartment,HospitalSantJoandeDéu,EspluguesdeLlobregat,Spain;11PathologyDepartment,HospitalUniversitario12deOctubre,Madrid,Spain;12PathologyDepartment,ComplejoHospitalariodeNavarra,Pamplona,Spain;13PediatricOncologyDepartmentand14PathologyDepartment,HospitalUniversitarioInfantilNi?oJesus,Madrid,Spain;15PediatricOncologyDepartment,ComplejoHospitalariodeNavarra,Pamplona,Spain;16PediatricOncologyDepartment,HospitalUniversitariValld’Hebron,Barcelona,Spain;17PediatricOncologyDepartment,HospitalClínicoUniversitariodeValencia,Valencia,Spain;18PediatricOncologyDepartment,HospitalUniversitario12deOctubre,Madrid,Spain;19PathologyDepartment,HospitalTriasiPujol,Badalona,Spain;20PathologyDepartmentand21PediatricOncologyDepartment,HospitaldeSantPauilaSantaCreu,Barcelona,Spain;22PediatricOncologyDepartment,HospitalVirgendelRocio,Sevilla,Spain;23LaboratoryofPathology,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,MD;24DepartmentofPathologyandLaboratoryMedicine,Children’sHospitalLosAngeles,LosAngeles,CA;25DepartmentofResearch,MayoClinic,Scottsdale,AZ;26DepartmentofLaboratoryMedicineandPathology,MayoClinic,Phoenix,AZ;27InstituteofPathology,UniversityHospitalTubingen,EberhardKarlsUniversityofTübingen,Tübingen,Germany执行主编：吴德沛医院翻译：张兵雷郑州大学医学科学院审校：宋永平医院血液科摘要关键点：

在儿童和青少年大B细胞淋巴瘤（largeB-celllymphomas,LBCL）患者中，伴IRF4基因重排的LBCL，具有独特的遗传/分子谱，与其他亚型的儿童/青少年LBCL基因突变特征显著不同。

患者年龄、高遗传复杂性、DLBCL的活化B细胞（activatedB-cell,ABC）亚型分子谱，TP53基因突变，是儿童/青少年LBCL预后不良的相关因素。

摘要尽管儿童大B细胞淋巴瘤（largeB-celllymphomas,LBCLs）和成人LBCLs具有相同的形态学和免疫表型特征，但其预后要优于成人LBCLs患者。儿童中某些亚型的淋巴瘤，例如伴IRF4基因重排的LBCL（LBCLwithIRF4rearrangement,LBCL-IRF4）发生率较高，提示可能存在一些与年龄相关的生物学差异。为阐明此亚型肿瘤的分子/遗传学异质性，我们使用了综合方法（包括靶向基因测序、拷贝数分析和基因表达谱）对年龄≤25岁的31例弥漫LBCLs（diffuseLBCLs,DLBCL）非特指型（nototherwisespecified,NOS）患者、20例LBCL-IRF4患者和12例高级别B细胞淋巴瘤（high-gradeB-celllymphoma,HGBCL）NOS患者进行研究。结果显示，上述LBCL各亚组，其分子谱各不相同。LBCL-IRF4患者亚组表现为致癌转录因子IRF4和NF-κB信号通路相关基因（CARD11、CD79B和MYD88）突变频繁，17p13缺失，7号染色体和11q12.3-q25增加。而儿童DLBCLNOS患者亚组主要是生发中心B细胞（germinalcenterB-cell,GCB）亚型，其基因突变特征类似于成年DLBCLNOS患者（例如SOCS1和KMT2D基因突变），2p16/REL扩增，19p13/CD70缺失。儿童HGBCLNOS亚组的部分患者，表现为Burkitt淋巴瘤相关基因（如MYC、ID3和DDX3X）的重现性异常改变以及9p21/CDKN2A的纯合缺失；也有部分儿童HGBCLNOS亚组病例在遗传学上更接近DLBCL的GCB亚型。儿童LBCL预后不良的相关因素有：年龄18岁、DLBCL的活化B细胞（activatedB-cell,ABC）亚型分子谱、HGBCL、NOS亚组、高遗传复杂性、1q21-q44增加、2p16/REL的增加/扩增、19p13/CD70纯合缺失以及TP53和MYC突变。总之，以上发现进一步阐明了儿童和青少年LBCL的分子/遗传学异质性，改进了儿童LBCL的分类，并为风险分层提供了新的分子/遗传学参数。图1.伴IRF4基因重排的LBCL的形态学、免疫表型和分子/遗传学特征（病例D62）。以结节性生长模式为特征的非典型淋巴组织增生使正常淋巴组织结构消失（A；苏木素-伊红染色）；与此相对应，以滤泡树突状细胞网状结构严重破坏为特征的滤泡增大（B；CD21）。非典型淋巴细胞免疫表型为CD10阴性（C）和BCL6阳性（D）。BCL2在淋巴瘤周边的伴随反应性T细胞免疫表型为阳性，但淋巴瘤细胞为阴性（E），淋巴瘤细胞表现为高增殖活性（F；Ki67）。新增殖的淋巴瘤细胞经免疫组织化学染色，呈现IRF4/MUM1（G;MUM1）的弥漫强阳性。带有IRF4分离探针的FISH显示为1个共定位荧光信号（黄色箭头）和1个分裂信号（红色和绿色箭头），此特征与基因重排（H）相一致。原始放大倍率×（A），×40（B-G）。