非生发中心弥漫大细胞淋巴瘤治疗进展

来源：临床血液学杂志，,25（9）

作者：中医院血液内科陈燕梅

弥漫大B细胞淋巴瘤是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，其发病率占非霍奇金淋巴瘤的31%~34%。DLBCL发病率在亚洲国家一般大于40%。根据基因芯片技术和免疫组织化学技术，可将DLBCL分为生发中心型（GCB）和非生发中心型（non-GCB）两类，non-GCB型较多见且预后差，本文将对non-GCB型治疗进展进行综述总结。

治疗进展

肿瘤细胞来源的不同是DLBCL患者预后的独立因素。在利妥昔单抗应用前，non-GCB型疗效预后差于GCB型。而在接受利妥昔单抗治疗后，在RCHOP治疗方案中，虽然non-GCB型的疗效仍差于GCB型，但non-GCB型的RCHOP治疗疗效仍优于non-GCB型的CHOP治疗疗效，提示利妥昔单抗无论在哪种亚型的DLBCL均具有较以往化疗疗法更好的疗效。在RCHOP标准治疗方案，只有约30%的non-GCB型DLBCL患者治疗有效。因此，疗效差的non-GCB型DLBCL更加急迫需要不断完善和改进的有效个体化治疗方案，而其分子机制各种靶点的不断明确为新治疗方案尤其分子靶位药物的研究和应用提供了坚实的理论支持。

1、来那度胺

来那度胺是一种免疫调节剂，具有抗肿瘤作用。目前来那度胺主要用于多发性骨髓瘤的治疗，研究发现来那度胺通过下调生长因子的表达，如干扰素调节因子4（IRF4），发挥杀死多发性骨髓瘤的瘤细胞作用。近年来有报道NF-κB可诱导IRF4的转录表达，而IRF4可正反馈调节BCR-NF-κB信号转导通路。针对non-GCB型DL-BCL，其作用是直接抗肿瘤细胞生长，下调IRF4的表达，依赖人CeReBlON蛋白阻遏BCR-NF-κB信号转导通路。研究发现来那度胺在non-GCB型DLBCL细胞株中，可明显抑制IRF4的表达水平，其下降水平（36%~53%）等同于使用IRF4的SiR-NA抑制IRF4的表达水平。这种现象明显见于对来那度胺敏感的non-GCB型DLBCL细胞，来那度胺通过抑制CBM的激活从而影响NF-κB通路发挥抗肿瘤作用，而来那度胺发挥作用需要依靠CeReBlON蛋白，同样来那度胺的作用在老鼠模型上也得到证实。然而，来那度胺的这种抗肿瘤作用在来那度胺非敏感non-GCB型细胞，如突变的CARD11细胞及GCB型细胞中不能发挥出来。

Hernandez-Ilizaliturri等研究来那度胺应用于40例复发/难治的DLBCL不同亚型，结果显示non-GCB型的总有效率（ORR，完全缓解CR＋部分缓解PR）为52.9%，GCB型的ORR为8.7%（P=0.）；non-GCB型中位PFS优于GCB型（6.2个月：1.7个月，P=0.）。NOWAKOWSKi等研究提示来那度胺＋RCHOP21（R2CHOP）治疗方案的安全性，无需调整药物剂量且没有增加毒性反应。年一项开放多中心2期试验针对R2CHOP治疗老年初治DLBCL患者，结果显示non-GCB型CR、2年PFS、2年OS及2年无事件生存率均优于GCB型，研究过程患者并未发生4级非血液学不良反应。NOWAKOWSKi等一项2期研究R2CHOP对初治DLBCL患者的疗效，non-GCB型的2年OS和2年PFS率均优于GCB型，虽然差异无统计学意义，但仍提示R2CHOP治疗方案有可能提高non-GCB型DLBCL患者的疗效。

2、硼替佐米

硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂。它通过抑制IκB-α降解从而抑制NF-κB信号转导通路。研究发现硼替佐米可诱导non-GCB型细胞株凋亡，其抑制IκB-α降解使其累积但早期不影响IκB-α的磷酸化，另外经过48H硼替佐米应用于non-GCB型细胞株，发现NF-κB调控基因表达产物水平的下降，如IκB-α、BCl-2、BCl-Ⅺ及存活素等，通过线粒体凋亡途径诱导细胞凋亡。硼替佐米既往多用于多发性骨髓瘤的治疗，2年美国食品药品管理局（FDA）批准其在套细胞淋巴瘤的使用。

DuNleAvy等研究将硼替佐米结合单纯化疗应用于复发/难治不同亚型的DLBCL患者，结果表明non-GCB型的OS率为83%，GCB型的OS率为13%（P0.01）；且non-GCB型的中位生存期亦优于GCB型（10.8个月：3.4个月，P=0.）。年一项研究将硼替佐米结合RCHOP治疗DLBCL和套细胞淋巴瘤患者，其中DLBCL患者的ORR为%，CR/未完全缓解（uCR）率为86%，而其中non-GCB型和GCB型两种亚型的疗效差异无统计学意义，提示硼替佐米的加用可能提高non-GCB型的疗效而缩短两种亚型之间的不良预后指数，另外该研究揭示硼替佐米的毒性反应是可控的，其中8%发生2级神经病变和4%发生3级神经病变，3~4级血液毒性反应中13%出现贫血，41%出现中性粒细胞减少，25%出现血小板减少。

3、依鲁替尼

依鲁替尼是一种BTK抑制剂，通过抑制BTK进而抑制慢性活动性BCR信号通路的激活，从而抑制NF-κB信号转导通路的激活。研究表明依鲁替尼能够抑制恶性淋巴细胞在体内的增殖和存活。目前依鲁替尼已被批准用于套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的治疗。

年WilSON等研究利用依鲁替尼单药治疗复发/难治DLBCL患者，non-GCB型有效率明显优于GCB型（41%：5%，P=0.07），而NON-GCB型OS率高于GCB型（9.76个月：3.35个月，P=0.）。年YOuNeS等研究将依鲁替尼结合RCHOP21（IR-CHOP）方案治疗CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，其中18例初治DLBCL患者获得整体反应效率，non-GCB型获得%的CR率，GCB型获得71%的CR率，其中该方案的应用并没有增加新毒性不良反应。年WilSON等研究表明依鲁替尼的治疗能提高non-GCB型的疗效，non-GCB型的CR/PR率为37%，而GCB型CR/PR率为5%（P=0.）。目前已有IR-CHOP治疗non-GCB型DLBCL患者的Ⅲ期临床研究试验正在进行中。

另外，BROmOdOmAiN和extRAteRmiNAldOmAiN蛋白（BET）被认为可以通过调节IKK活性，从而激活NF-κB信号通路。研究发现在non-GCB型DLBCL细胞株中，使用BET抑制剂JQ1，发现磷酸化的IKKβ水平明显减少，而在GCB型细胞株中未检测到，提示其抑制IKK磷酸化，进而减弱NF-κB信号通路活化。同时，当BET抑制剂与依鲁替尼联合应用时具有协同作用，能有效杀死non-GCB型细胞株和老鼠模型。该研究提示分子靶向药物的联合应用有可能具有协同增强药物作用，从而更有效提高治疗疾病的疗效。

结论

在既往标准治疗方案中，non-GCB型DLBCL患者的疗效差，随着分子学的发展，分子靶向药物的应用研究揭示了non-GCB型DLBCL的疗效较既往治疗有很大可能提高。同时，可重复性、快速、简便且准确性高的针对不同亚型DLBCL的分类方法，可为不同亚型的治疗进展研究提供更为有利的条件。目前FFPE是人们研究亚型分类的主要实验材料目标，而选择性基因检测是实验方法研究的新热点，如今需要大量研究数据来证实哪一类分型方法更具有优越性。目前，non-GCB型DLBCL的治疗主要是在RCHOP治疗基础上新增药物，来那度胺、硼替佐米和依鲁替尼的研究均揭示了这一目标实现的可能，能更好地利用分子靶向药物从而研究更加具有疗效的个体化治疗。目前已有多项针对不同亚型DLBCL，RCHOP与新增药物结合和RCHOP的治疗疗效对比研究正在进行中。同时，不断揭露其他分子靶位在NF-κB信号通路的作用也为研究新药物治疗提供了可能性。随着分子生物学的不断发展，non-GCB型的生物学特性及相关靶点可为新药研究提供支持，从而有望进一步改善预后差的non-GCB型DLBCL的疗效。