弥漫大B细胞淋巴瘤的管理新进展TheL

弥漫大B细胞淋巴瘤的管理新进展

TheLancet综述

师柳

肿瘤学博士，医院主治医师，年毕业于武汉大学第二临床学院，毕业后就职于医院肿瘤放化疗科，主要从事淋巴瘤的规范化综合治疗。

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuselargeBcalllymphoma，DLBCL）是成人最常见的非霍奇金淋巴瘤，在欧美国家占非霍奇金淋巴瘤（NHL）整体数量的1/3，在亚洲国家大于40%。近20年来，在DLBCL的治疗中，最显著的进展是联合与蒽环为主的化疗，大大提高了治疗效果。环磷酰胺、长春新碱、泼尼松、阿霉素和西妥昔单抗（CHOP-R21d）为标准治疗方案。然而，对于可耐受高强度化疗的年轻患者，更高强度的化疗方案可以获得更好的结局。法国一项研究表明，在年轻患者的治疗过程中，选用阿霉素、环磷酰胺、长春地辛、博来霉素、强的松和西妥昔单抗（ACVBP-R）方案化疗优于CHOP-R方案（3年无进展生存率为87%vs73%）。近期在美国有一项Ⅱ期临床试验表明，依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素和西妥昔单抗（EPOCH-R）方案化疗疗效可能优于CHOP-R方案。

局限期DLBCL

大约有25%的患者发现于局限期。年的Lancet综述指出，在年以前，对于局限期DLBCL的患者，只行累计野的放疗，在年以后，临床试验将放疗和化疗（环磷酰胺、长春新碱、泼尼松或CHOP方案）联合起来，研究表明，联合治疗大大提高了总生存时间，所以化疗联合累计野放疗成为标准治疗方案。在西妥昔单抗出现之后，西妥昔单抗国际临床研究中心将来自18个国家的个病人分为R-CHOP组和CHOP组，两组均联合放疗。比起CHOP组，R-CHOP提高了3年的总生存时间。而年的Lancet综述则指出对于局限期DLBCL大部分病人，单纯化疗即可治愈。以前对于大肿块和骨受累的病人，有化疗后放疗的适应症。现在PET的应用提出了一个新的问题：若患者做完足够疗程加用化疗后，PET检查为阴性，即使原发肿块很大，也并不一定需放疗。总体而言，局限期DLBCL的预后很好，长时间生存率（5-10年）为80%。其他影响预后的因素，例如来源于生发中心还是活化的B细胞似乎并不重要。

来源于生发中心的B细胞的DLBCL和活化B细胞的DLBCL

来源于生发中心的B细胞的预后比来源于活化B细胞的好。西妥昔单抗+标准化疗均可以提高两者的治疗效果，但是并不能消除活化B细胞的不良预后因素。提高活化B细胞DLBCL的治疗效果的方法包括采用强度更大的化疗方案，例如EPOCH-R或ACBP-R，CHOP-R的基础上其他的药（来那度胺）。对于中枢受累风险较高的患者，可以采用甲氨蝶呤鞘内注射。

双打击淋巴瘤和双表达淋巴瘤

对于MYC和BCL2/BCL6突变的双打击淋巴瘤，侵袭性介于DLBCL和伯基特淋巴瘤之间，一些DLBCL也可纳入该范畴。MYC和BCL2突变的DLBCL多来源于生发中心，而MYC和BCL6突变的DLBCL多来源于活化的B细胞。突变的DLBCL对标准化疗方案反应性差，难以到达完全缓解（CR），时常在化疗过程中进展。患者达到CR后，进行自体造血干细胞移植，但因为病人达到CR后即为治愈，并不需要更多的治疗，所以其疗效不明确。过表达BCL-2和MYC但是无易位双表达淋巴瘤通常来源于活化的B细胞，预后介于双打击DLBLC和无双打击或双表达DLBCL之间。

影响预后的因素

IPI得分高的病人有更多的不良预后因素。美国一项研究表明，对于IPI得分高的病人，在首次缓解之后马上进行自体造血干细胞移植可以获得更好的结局。性别也可影响治疗效果。有研究表明，男性代谢西妥昔单抗的速度比女性更快，所以男性对西妥昔单抗的治疗结局比女性差。德国一项研究表明，加强的西妥昔单抗治疗似乎可以消除性别造成的不利因素。

结外DLBCL

结外DLBCL有独特的的临床特点。例如，原发纵膈的DLBCL多见于年轻女性，并且容易侵犯其他结外区域。采用CHOP-R加放疗，大部分患者可治愈。若在化疗结束后复查PET结果为阴性，那么常规放疗可以不做。有一项研究表明，EPOCH-R方案化疗不做放疗的无事件生存率为93%。原发中枢的DLBCL有时也可以被包括高浓度甲氨蝶呤在内的化疗治愈，放疗不再是必需的。

复发或难治的DLBCL

大约30%到40%的病人在一线治疗后复发，无论完成标准治疗后达到或没有达到CR，若再次复发，则预后均不佳。挽救化疗与西妥昔单抗联合很难获得持久的无进展生存期，多用高强度化疗和自体干细胞移植前的缓解症状。对于部分患者而言对挽救性化疗有反应后接受自体干细胞移植，仍有机会治愈。在最初的化疗中包含西妥昔单抗的病人比最初化疗不包含西妥昔单抗的病人在自体干细胞移植的获益少，但是自体造血干细胞移植仍然是最有可能治愈复发性DLBCL的有效手段。对于对自体造血干细胞移植无反应的患者，可以尝试选用异体造血干细胞移植。对于难治性DLBCL的患者嵌合抗原受体的T细胞有效。复发性活化B细胞型DLBCL对B细胞受体抑制剂依鲁替尼有效。

邓涤主任点评：

年Lancet这篇综述指出，对于部分DLBCL患者，初始足够疗程化疗达到CR后不需行放疗。然而，DorthJA在文献中报道（IntJRadiatOncolBiolPhys84:-,），在R-CHOP方案化疗后达到CR的患者中，放疗组比起未放疗组有更好的5年放射野内控制率（92%和69%），支持此结论的芝加哥大学的数据为（92%和49%），这体现了放疗在局部控制方面的不可比拟的优势。淋巴瘤作为全身性疾病，因化疗后巩固放疗提高的局部控制率能否转化为生存优势呢？西妥昔单抗出现之后的研究大部分显示联合放疗可以改善无进展生存期和无病生存期。UNFOLDER临床试验比较了对于大肿块（≥7.5cm）的DLBCL，RCHOP21/14联合或不联合放疗的疗效，因放疗组显著提高无病生存期而关闭。RICOVER-60试验提示对于孤立骨受累的病人，联合放疗可以显著提高3年无进展生存率（75%VS36%）。以上两项临床试验说明，对于大肿块（≥7.5cm）和孤立骨受累的患者，即使足够周期的化疗后疗效达到CR，也仍然需要联合放疗。对于化疗后未达到CR的PR患者，放疗的作用又是如何呢？Lysa/Goelams团队发表的III期临床试验结果提示（Blood:a,），对于局限期DLBCLR-CHOP方案化疗后达到CR，联合放疗不影响5年无进展生存率，但是仍然有16%的患者在足够疗程的化疗后仍不能到达CR，此时联合放疗可以达到与化疗后CR的患者相同的疗效。Odejide在文献中报道（LeukLymphoma56:-,），对于局限期DLBCL的患者，3-4周期R-CHOP联合放疗和6-8周期R-CHOP化疗的总生存率无统计学差异，该研究证明，对于不能耐受足够疗程化疗的患者，缩短化疗周期联合放疗与足够疗程的化疗可达到一致的疗效，而前者可以降低毒性反应。综上，对于提高局控率、大肿块、骨受累、化疗后PR或不能耐受足够疗程化疗的患者，放疗仍然占有重要的地位。

参考文献：

1.ShanklandKR,ArmitageJO,HancockDW.Non-Hodgkinlymphoma.Lancet;:–75.

2.JamesOArmitage,RandyDGascoyneMatthewALunning.Non-Hodgkinlymphoma.Lancet;S-(16)-2.

3.RécherC,CoiffierB,HaiounC,etal.IntensifiedchemotherapywithACVBPplusrituximabversusstandardCHOPplusrituximabforthetreatmentofdiffuselargeB-celllymphoma(LNH03-2B):anopen-labelrandomisedphase3trial.Lancet;:–67.

4.VargoJA,GillBS,BalasubramaniGK,BeriwalS.Treatmentselectionandsurvivalout







































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