弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤。遗传学分析显示DLBCL的分子异质性，按照细胞起源（COO）将其分为二种：生发中心B细胞样（GCB）和活化B细胞样（ABC）。
今年ASCO大会教育部分对DLBCL的分子分类、现代以及将来的治疗方法作了全面的阐述。鉴定DLBCL亚类的细胞起源GCB和ABC亚型有着不同的病理学特征和治疗结果。例如，ABC患者的治疗结果较GCB患者差。DLBCL患者的细胞起源（COO）是非常重要的生化预测标志，但鉴定DLBCL的COO仍是非常具有挑战的主题。
DLBCL的基因表达初期采用微散射分析，该检查技术要求标本为新鲜冰冻组织，但是不具临床实用性，因为大部分标本都是福尔马林固定、石蜡包裹的组织（FFPET）。
随着研究技术的不断进展，不断开发能够使用FFPET标本的免疫组织化学染色（IHC）与基因表达分析方法。
数据显示IHC分析方法仍未达到指导临床治疗决定的程度，因为存在大量不可控制因素，如标本加工和储存过程、缺乏标准化检测方法、抗体状态以及观察者间的变化等。
目前正在进行的PHOENIX试验是在标准治疗利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松（R-CHOP）方案中加入依鲁替尼。
招募的患者为GCBDLBCL，采用IHC方法分析COO，IHC方法采用统一的试剂盒在中心试验室进行，采用统一评分标准以尽量减少变化。
遗传学分析方法的进展使得从FFPET标本中提取的RNA可以用于遗传学表达分析。大量报告使用FFPET明确COO，被检基因从8个到个不等，工作流程约需2-4天。
正在进行的REMoDL-BIII期试验将招募的患者分为ABC和GCB组，采用Illumina公司的全基因组互补DNA介导退火、选择、扩增和连接分析明确COO，NanoString公司的分析方法用于ROBUSTIII期试验的ABCDLBCL患者选择。
其中15%的DLBCL患者不满足ABC或GCBDLBCL的诊断标准无法分类未被纳入最终试验。明确COO的分析方法在常规临床应用之前需进一步确认，充足的组织标本供基因表达检测是基本要求。
切除活检通常能提供充足组织，粗针活检组织常常不充足，特别是还要用于其它诊断性检测时。所以DLBCL基因检测的标本应是切除标本或至少为粗针活检标本。根据DLBCL亚型进行治疗大会还讨论了DLBCL一线治疗与分子亚类特异性的治疗。
R-CHOP方案仍是DLBCL的一线标准治疗方案，由于DLBCL的异质性，研究者正在尝试根据分子亚型采用更多的方案和组合治疗DLBCL，可能会使DLBCL患者获益。
目前有几项临床试验正在研究新药与R-CHOP联合治疗DLBCL的作用。IbREMoDL-B研究中，R-CHOP方案中加入蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bor-RCHOP）治疗16例DLBCL和4例套细胞淋巴瘤患者。
研究中DLBCL患者在接受第1疗程R-CHOP治疗时进行了基因表达分析，然后按照分子亚类随机分组，接受Bor-RCHOP或R-CHOP治疗5疗程。
中期分析将确定加入硼替佐米是否可使GCB组患者获益。结果显示，患者4年总生存75%，其中58%为无进展生存，目前还处于随访中。
一项II期研究纳入了18名DLBCL患者，在R-CHOP治疗方案上加用了Bruton酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼，获得了%客观反应率（ORR），其中15例完全缓解，3例部分缓解。
III期随机双盲PHOENIX研究正在招募新诊断的非GCBDLBCL患者，确诊方法为实时遗传学表达分析。
患者随机分组，名患者接受R-CHOP（3周一周期，6-8周期）+依鲁替尼mg/d，名患者接受R-CHOP（3周一周期，6-8周期）+安慰剂。第一项研究是II期E试验，例患者随机分入R-CHOP或R2-CHOP，分子亚类分析采用IHC和基因表达分析，并根据亚类进行有效性分析。
随机III期ROBUST试验采用实时遗传学分析，ABCDLBCL患者将接受RCHOP或R2-CHOP治疗，每组预期名患者。
研究显示在R-CHOP方案中加入免疫调节剂雷那度胺（R2-CHOP）一线治疗DLBCL，ORR98%，44例老年患者的ORR92%。R2-CHOP方案耐受良好，3/4级毒性和血栓事件并不多。
这些有前景的研究结果有待验证。医师们应鼓励患者加入临床试验，包括老年患者。
双重打击DLBCL的治疗
MYC是转录因子，参与许多重要细胞功能，如生长、增殖、代谢、蛋白合成、DNA复制和血管生成。7%-14%的DLBCL患者存在MYC重排（MYC-R），与不良预后和结果相关。DLBCL同时有MYC和BCL2易位者称作双重打击淋巴瘤（DHL）。DHL特征是中位年龄70岁左右、分期晚、IPI为中高危或高危、乳酸脱氢酶增高，结外损害（包括中枢神经系统受累）。
部分DLBCL同时过表达MYC和BCL2蛋白，称作双表达淋巴瘤（DEL）。CHOP和R-CHOP对这些患者无效，预后差。很多药物组合都用于治疗DHL，但尚未发现有效的治疗方案。由于MYC与正常细胞的许多功能相关，所以如何选择药物只靶向恶性细胞活化的MYC途径很重要，否则会累及正常细胞功能。
虽然DHLDLBCL患者给予利妥昔单抗、依托泊甙、强的松、长春新碱、环磷酰胺和阿霉素（R-EPOCH）治疗后，无事件生存和总生存优于其它方案，但是靶向MYC和BCL2的新药将会给DHL患者的治疗带来不一样的选择。目前可能有效的药物包括BCL2抑制剂ABT-、BET布罗莫结构域抑制剂、aurora激酶抑制剂alisertib，以及蛋白酶体抑制剂ixazomib和免疫节点抑制剂。
正在进行的试验可能为DHLDLBCL患者提供更多恰当的治疗方向。因为尚无最佳治疗方案，推荐医师对所有新诊断的DLBCL活检获取标本，通过荧光原位杂交和IHC确定是否为DHL和DEL。
应尽可能鼓励DHL和DEL患者参加临床试验，如果不能参加试验，则采用R-EPOCH治疗联合中枢神经系统预防。
赞赏
当前时间： 
E-Mail: