作者：高特佳投资集团投资研究部李远新
一、概述
血液病，是指原发于造血系统或主要累及造血系统的疾病。常见的血液肿瘤主要包括各类白血病、恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤。
1.1白血病
白血病是骨髓、外周血出现了恶性的血液肿瘤细胞的状态，通用标准是超过20%。白血病按细胞系可分为淋巴细胞（T、B）白血病和髓细胞白血病；按细胞分化成熟程度可分为急性和慢性白血病。国内白血病发病率约为2.76/10万，其中ALCL，ANLL/AMLALLCMLCLL。
1.急性非淋巴细胞白血病（ANLL）/急性髓性白血病（AML），可分为M0-M7共8型。其中M3为急性早幼粒细胞白血病（APL），得益于全反式维甲酸（ATRA）和砷剂的应用，APL已成为首个可治愈的白血病。99%的APL患者存在PML-RARα融合基因，对该基因的检测是诊断APL最特异、敏感的方法之一，也是APL治疗方案选择、疗效分析、预后判断最可靠的指标（国内有该检测试剂批文的仅有安必平、源奇生物，源奇的试剂盒可对BCR-ABL、PML-RARα及AML1-ETO的RNA进行定性检测）。
2.急性淋巴细胞白血病（ALL），可分为L1-L3三型，约占成人白血病的20%。
3.慢性髓性白血病/慢性粒细胞白血病（CML），约占白血病的15%，占慢性白血病的90%以上。典型临床表现合并Ph染色体和/或BCR-ABL融合基因阳性即可诊断。CML已有不治之症转为基本可控，但异基因造血干细胞移植为唯一有望治愈的方法。
4.慢性淋巴细胞白血病（CLL），欧美发病率4.2/10万，占白血病的1/3；国内发病率低，约占白血病的2%。
1.2淋巴瘤
淋巴瘤是由淋巴细胞病变造成的血液细胞瘤，最易累及的部位为淋巴结、扁桃体、脾、骨髓等。淋巴瘤是我国十大肿瘤之一，据《中国肿瘤登记年报数据》，-年，淋巴瘤发病率约5/10万。
按照组织病理学的不同，淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。
NHL又可细分为如下几类：
1.弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），NHL中最常见的类型，在欧美占成人NHL的30-40%，国内占35-50%。
2.外周T细胞淋巴瘤（PTCL），外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）是PTCL最常见的类型。在欧美，PTCL-NOS占NHL的7-10%，国内占NHL的15-22%。
3.滤泡性淋巴瘤（FL），欧美最常见的惰性淋巴瘤，占20-30%，国内不足10%。
4.套细胞淋巴瘤（MCL），占NHL的5-10%。
5.慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），惰性B细胞淋巴瘤，CLL和SLL是同一种疾病的不同表现。CLL主要累及外周血和骨髓，SLL主要累积淋巴结和骨髓。CLL/SLL是欧美最常见的白血病类型，占NHL的7-10%，国内比例为占NHL的1-3%。
6.淋巴母细胞淋巴瘤（LBL），高度侵袭性，占NHL的3-4%，儿童NHL的40%。LBL可分为T细胞LBL（T?LBL）和B细胞LBL（B?LBL），前者占80%以上。LBL与急性淋巴细胞白血病（ALL）属于不同临床表现及不同发展阶段的同一种疾病，WHO分型将骨髓中原始和幼淋巴细胞比率25%定义为LBL，≥25%定义为ALL。
7.边缘区淋巴瘤（MZL），国内最常见的惰性淋巴瘤。
8.伯基特淋巴瘤（BL），高度侵袭性，占NHL的3-5%，儿童NHL的40%。
9.蕈样肉芽肿（MF）和Sézary综合征（SS），最常见的皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL），占NHL的2-3%。
10.结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKL），国内T细胞淋巴瘤之首。
1.3多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤（MM），浆细胞克隆性增生所致的恶性肿瘤。浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞，故MM可归到B淋巴细胞淋巴瘤范畴。MM国内发病率约1/10万。
二、药物
血液癌药物包括传统的细胞毒药物、靶向药（小分子化药、单抗）及近年兴起的CAR-T。
年全球销售前20的药物中有三个为血液癌/相关药物，分别是罗氏的利妥昔单抗（第6位，70.45亿美元，适应症包括NHL、自身免疫病）、Celgene的来那度胺（第10位，58.01亿美元，适应症为MM）、诺华的伊马替尼（第16位，46.58亿美元，适应症为CML、胃肠道间质瘤）。原因在于：欧美血液癌发病率整体高于国内；靶向药物价格高昂，欧美支付体系完善。上述三个药物均已进入中国市场，但普及度远不及国外。
2.1传统化药
血液癌治疗中使用的传统化药有：抗代谢药，如甲氨蝶呤（MTX）、阿糖胞苷（Ara-C）、氟达拉滨；DNA嵌入剂，如阿红霉素、阿霉素、依托泊苷等；烷化剂，如环磷酰胺（CTX）、苯丁酸氮芥等。在治疗过程中，通常会合用肾上腺皮质激素，如泼尼松等。上述细胞毒药物及皮质激素大多适应症广泛，用药历史悠久，在此不一一叙述。
值得一提的是反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷，其可诱导早幼粒细胞分化和凋亡，基本治愈APL。三氧化二砷（As2O3）即砒霜的主要成分，微溶于水后生成亚砷酸。年，原SFDA批准了双鹭药业的“注射用三氧化二砷”；年，SFDA又批准了哈尔滨医大药业的“亚砷酸氯化钠注射液”。米内数据显示年这两个药医院的销售分别为、万。
2.2小分子靶向药
2.2.1CML药
针对CML的靶向药有作用于BCR-ABL酪氨酸激酶的一代产品伊马替尼及二代产品尼洛替尼、达沙替尼。
伊马替尼，诺华原研的一线CML药物，可使患者10年生存率达到85-90%。伊马替尼国内化合物专利年到期，现已有江苏豪森、石药欧意、正大天晴产品获批。米内数据显医院销售从年的1.25亿增长至年的3.97亿，其中年诺华90.84%、江苏豪森7.61%、正大天晴1.53%、石药欧意0.02%。
尼洛替尼，诺华针对伊马替尼耐药性研发的改进产品，国内暂无仿制品，江苏豪森的生产申请已获通过。尼洛替尼年上半年销售已达8.4亿美元，同比增长7%，米内数据显示其年医院销售万，远高于年的万。
达沙替尼，BMS原研的多靶点抑制剂，国内正大天晴避开了其晶型专利，于年获批仿制。米内数据显医院销售从年的万增长至年的万，其中BMS89.2%、正大天晴10.8%。
2.2.2MM药
国内市场的MM药物主要是硼替佐米和来那度胺，与国际市场来那度胺主导不同，国内硼替佐米市场份额更大，两个产品都还处于专利期内。
硼替佐米（万珂），为武田原研产品，首个以蛋白酶体为靶标的抗癌药。万珂国内由杨森负责销售，医院销售1.75亿，同比增长13%。
来那度胺，确切机制尚不十分清楚，但具有免疫调节和抗血管生成作用。医院销售仅为万。国内尚无仿制品，双鹭药业的上市申请于年4月被CFDA纳入优先审批程序。
沙利度胺，上世纪50年代上市的镇静剂和止吐药，后发现有骨髓抑制作用。国内获批企业有常州制药、苏州长征-欣凯制药。医院销售万，同比增长7%，其中常州制药98.75%，欣凯制药1.25%。
2.2.3PTCL药
微芯生物的西达本胺是中国少数几个真正意义上的新药之一，全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）口服抑制剂。西达本胺于年12月获CFDA批准，用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治PTCL患者。西达本胺还在进行肺癌、乳腺癌III期临床试验。
西达本胺上海中标价为/24片，用量为每周两次共12片，周费用并不低，目前已纳入深圳医保。年4月，中华医学会血液学分会等协会联合发布了《西达本胺治疗外周T细胞淋巴瘤中国专家共识（版）》，可见微芯生物学术推广工作进展较为顺利。
2.2.4其他
依鲁替尼，强生开发，首个上市的BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）抑制剂。依鲁替尼年获FDA批准，用于CLL/SLL、MCL等，暂未进入国内。依鲁替尼市场增长迅速，年上半年销售5.56亿美元，同比大涨.9%。国内有两个以BTK为靶点且与CLL相关的药物在研，分别为百济神州的BGB-（I期临床）和北京赛林泰医药的CT-（临床申请在审评）。
2.3单抗
利妥昔单抗（美罗华）为全球首个抗癌单抗，于年获批。美罗华为人鼠嵌合单抗，作用于CD20，该抗原在95%以上的B淋巴细胞型NHL中表达。国外适应症较广，包括淋巴瘤、白血病、自身免疫缺陷。国内于年获批，适应症仅有两个：复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤、CD20阳性的弥漫大B细胞型瘤，虽然被多个指南提及，但超适应症使用情况较少。
市场方面，米内数据显示美罗华医院销售5.95亿，同比增长10%，国内整体市场已超过15亿。美罗华单次费用2万+，8个周期近20万，已增补入甘肃、广西等10省乙类医保。美罗华目前国内临床渗透率约20%，还有一定增长空间。鉴于现有市场及未来潜力，美罗华是国内仿制最热的单抗之一，进展较快的为复宏汉霖（III期）、信达生物（III期）、海正药业（I期）。
美罗华在世界各地的专利陆续到期，罗氏推出了二代人源化抗CD20单抗Gazyva，年上半年销售0.91亿瑞士法郎，同比增长42%。Gazyva暂未在国内上市，其他未进入国内的单抗还有Genmab与GSK共同开发的全人源化靶向CD20的针对CLL的奥法木单抗等。
2.4CAR-T
美国将药物分为三大类：小分子药物、大分子药物和细胞药物，故CAR-T技术按药物管理，国内年国家卫计委取消了第三类医疗技术临床应用准入审批，以一系列文件来看，倾向按药物管理。
CAR-T技术壁垒包括：靶点选择、抗体筛选、CAR结构优化、基因转染，目前在CD19靶点上最为成功，适应于B细胞相关的血液肿瘤，如B淋巴细胞白血病（急、慢性）及NHL（DLBCL、FL等）。原因在于：1）CD19只在正常B细胞和肿瘤B细胞表达，以其为靶点的CAR-T会杀伤所有B细胞而不影响其他组织，再通过造血干细胞补充新的B细胞；2）CAR-T细胞归巢于血液细胞，与B细胞接触充分，杀伤作用强。
CAR-T在实体瘤上应用较为困难，表现在：1）脱靶性，大部分靶点为肿瘤相关抗原而非肿瘤特异抗原；2）异质性，不同突变肿瘤细胞靶点不完全一致；3）肿瘤微环境。
三、总结及思考
1.血液癌药物整体市场尚可，但血液癌分型复杂，具体到某一型的药物市场则要小得多。若开发创新药，仅考虑国内市场并不足够。通常全国患者总人数在数万量级，适合且可支付靶向药的人群则只有几千人，以10万的治疗费用计，则市场在数亿规模。
2.创新药研发的途径有多种，如有选择传统路径的微芯生物；也有采用自主研发结合对外合作/授权，收取首付和里程金的信达生物；更有不仅与大药企合作，还计划将生产外包的百济神州，上市许可人制度（MAH）推行后玩法或更多样，故项目评判标准也应多元。
3.在小分子靶向药尤其是全新靶点药物领域复制浙江贝达并不容易。贝达的埃克替尼用于NSCLC这一第一大癌，市场巨大；在埃克替尼之前，阿斯利康的吉非替尼已被充分检验，贝达只需证明其产品不劣于对手，做好推广即可。
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