多变的P53

p53简介

p53基因是位于17号染色体短臂上的肿瘤抑制基因(17p13.1)。p53(phospho-)蛋白(p53)，53kDa，在所有正常细胞的细胞核中均有表达，但由于其半衰期很短，通常免疫组化检测不到。p53被称为基因组的守护者。正常p53通过与DNA结合，负调控细胞生长和分裂。如果DNA受损，p53会阻止细胞周期，直到修复完成。如果无法修复，p53会诱导细胞凋亡。

p53在细胞周期中起着两个检查点的作用，分别在G1和S之间，G2和M之间。

p53表达在细胞核中，但也会出现在细胞质，(野生型-WT)p53积聚在受损细胞中，如病毒感染中，该蛋白与人乳头状瘤病毒的E6蛋白结合，阻止其分解。MDM2蛋白的过表达也抑制了p53的转化率。在这种情况下，p53蛋白不仅在细胞核中，细胞质中也可能具有免疫组化染色。

扁桃体和结肠是最值得推荐的阳性和阴性组织对照。在扁桃体中，超过20%的生发中心B细胞必须表现出弱至中度的核染色反应，而不到10%的套区B细胞应表现出来。在结肠中，分散在隐窝基底部的上皮细胞必须表现出弱至中度的核染色反应，而腔上皮细胞必须呈阴性。

基因融合影响两个等位基因的组合导致野生型p53的丢失。突变p53的DNA结合受损，因此，在DNA损伤后，从细胞周期检查点控制释放，从而增加基因组的不稳定性，促进基因扩增。突变p53的半衰期延长或稳定，导致免疫组织化学染色的积累。

p53基因的变化是与癌症相关，涉及多种肿瘤类型。在许多类型中，超过一半的肿瘤是p53阳性。p53阳性常与高级别病变(如乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、恶性淋巴瘤等)及预后不良相关。有几种肿瘤类型的特点是在大多数情况下强表达，如子宫乳头状浆液性癌。

p53在异常增生和肿瘤状态下的分析是提供致癌过程分子信息的有力工具。显著的p53积累(至少20-50%的染色细胞)在很大程度上反映了潜在的突变。在许多肿瘤类型中，p53具有预后意义。在增生异常的病变中，如Barrett食管，p53的表达增加了患癌的风险。

p53可能有助于区分某些反应性和肿瘤性病变，如反应性尿路上皮改变(斑片状和弱性)和尿路上皮瘤变(约60%pos.);反应性间皮瘤(约10%)与恶性间皮瘤(约60%)。

p53用来区分反应性星形细胞增多症和星形细胞瘤（p53较高的突变率）。然而，一些炎症性病变，如进行性多灶性白质脑病也可能导致p53阳性星形胶质细胞的产生。

在子宫癌的分类中，p53也具有诊断价值，p53阳性是鉴别输卵管上皮内癌伴盆腔浆液性癌的一个参数。

p53有助于鉴别神经纤维瘤和结缔组织增生性黑素瘤。p53基因的错义突变常在结缔组织增生性黑素瘤中发现,导致肿瘤抑制蛋白p53的异常积累。

在肿瘤细胞中，p53蛋白功能改变，受磷酸化、乙酰化等调控而异常激活，活化p53作为转录因子入核与特异的靶基因序列结合，参与一系列下游靶基因调控，即可能介导细胞凋亡，提高药物敏感性；也可能促进细胞增殖、抑制细胞凋亡，增强化疗药物的抗性等；p53基因突变可导致p53功能改变，影响药物对肿瘤细胞的作用。